(57)【要約】  本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を抑制するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法に向けたものであり、この方法は式Ｉ’［式中、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、ｒおよびＲ１は、本明細書で定義する通りである］で表されるアミノピリミジン化合物から選択したＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（またはし易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法も本発明に包含させる。
2008543771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現または活性を低下させるか或は抑制する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化１】
2008543771.tif 000124
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化２】
2008543771.tif 000125
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されて
いてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現または活性に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化３】
2008543771.tif 000126
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化４】
2008543771.tif 000127
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項３】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）式Ｉ’：
【化５】
2008543771.tif 000128
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化６】
2008543771.tif 000129
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合
によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３記載の方法。
【請求項５】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３記載の方法。
【請求項６】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３記載の方法。
【請求項７】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３記載の方法。
【請求項８】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化７】
2008543771.tif 000130
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化８】
2008543771.tif 000131
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオア
ルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１０】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１１】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１２】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１３】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）式Ｉ’：
【化９】
2008543771.tif 000132
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化１０】
2008543771.tif 000133
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合
によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１４】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化１１】
2008543771.tif 000134
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化１２】
2008543771.tif 000135
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオア
ルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）式Ｉ’：
【化１３】
2008543771.tif 000136
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化１４】
2008543771.tif 000137
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されてい
てもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化１５】
2008543771.tif 000138
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化１６】
2008543771.tif 000139
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオア
ルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２９】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）式Ｉ’：
【化１７】
2008543771.tif 000140
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化１８】
2008543771.tif 000141
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合
によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ’：
【化１９】
2008543771.tif 000142
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化２０】
2008543771.tif 000143
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオア
ルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を含んで成るＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３９】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が式（Ｉ）：
【化２１】
2008543771.tif 000144
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジル-Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキルまたは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９（ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，Ｒ９はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである）で表される基であり；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノ-Ｃ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくは
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ-Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、或はＲ６と  Ｒ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）-アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは式
−Ｏ−Ｒ１０                      （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０                      （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-カルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル-カルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；Ｒ１３は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１４は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルで
あり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これの立体異性体形態物、製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項４５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＸが酸素でありそして前記破線が結合を表す式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ１が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシでありそしてＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシまたは式
−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、
ＲｗおよびＲｘが独立して水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか，或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって
【化２２】
2008543771.tif 000145
から成る群から選択される５から７員環を形成していてもよい、
式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５０】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤がＢがフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉ’で表さ
れる化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５１】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤がＢがフェニルまたはヘテロアリールでありそしてＲｗおよびＲｘが独立して水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって
【化２３】
2008543771.tif 000146
から成る群から選択される５員から７員環を形成していてもよい式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５２】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、
ＺがＮＨまたはＣＨ２であり；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基である；
式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５３】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、
Ｒａが水素，アルコキシ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘである、
式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５４】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、
ｒが１であり；
Ｒａが水素，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヘテロアリール，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり；
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたは−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ハロゲン，シクロアルキル，ヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），フェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である；
式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５５】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が、
Ｂがフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒａが水素，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ヘテロシクリル，シクロアルキルまたは−Ｏ（シクロアルキル）から独立して選択される１個の置換基である；
式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５６】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が下記：
【化２４】
2008543771.tif 000147
【化２５】
2008543771.tif 000148
【化２６】
2008543771.tif 000149
から成る群から選択される式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５７】
前記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤が下記：
【化２７】
2008543771.tif 000150
から成る群から選択される式Ｉ’で表される化合物を含んで成る請求項１−４３のいずれか記載の方法。
【請求項５８】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項４９記載の方法。
【請求項５９】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩で
ある請求項５０記載の方法。
【請求項６０】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５１記載の方法。
【請求項６１】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５３記載の方法。
【請求項６３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５４記載の方法。
【請求項６４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５５記載の方法。
【請求項６５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５６記載の方法。
【請求項６６】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年６月１０日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／６８９，７１８（これの全体の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患の治療をファルネシル転移酵素阻害剤をＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いて実施することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、多数の造血系統の発生に影響を与えるサイトカインの中の１種である。そのように影響はＦＬＴ３ＬがＦＬＴ３受容体［また胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１、即ち造血幹および前駆細胞上に発現する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とも呼ばれる］と結合することを通して生じる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中に細胞の増殖、分化およびアポトーシスで重要な役割を果たす膜貫通クラスＩＩＩ  ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子を主に早期骨髄性およびリンパ球様前駆細胞が発現する（非特許文献１、２を参照）。
【０００４】
ＦＬＴ３のリガンドを骨髄間質細胞および他の細胞が発現し、そしてそれは他の成長因子と相乗作用を起こして幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【０００５】
造血障害はそのような系の前癌状態の障害であり、それには例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群が含まれる（非特許文献３、４を参照）。
【０００６】
血液学的悪性腫瘍は、体の血液生成および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄ではＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高濃度で発現するか或はＦＬＴ３が変異を起こすことでＦＬＴ３受容体の誘発および下流の分子経路、恐らくはＲａｓの活性化が調節不能になる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄肉腫が含まれる（非特許文献５を参照）。骨髄肉腫もまたＦＬＴ３の変異に関連している（非特許文献６を参照）。
【０００７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が最も一般的な形態の成人白血病でありかつそれは小児白血病の１５−２０％を占める。米国では、２００２年に、約１１，０００人が新しいＡＭＬ症例として診断され、そして約８，０００人の患者がＡＭＬで死亡した（非特許文献７を参照）。ＡＭＬの診断は伝統的に組織学的技術および血中白血球数を基にして行われて
いるが、最近の細胞発生および遺伝子分析が進展したことで、ＡＭＬは遺伝子の異常、臨床的特徴および治療に対する反応が異なる個別の病気の混合型であることが分かった。最近、いろいろなサブタイプのＡＭＬ（サブタイプは細胞発生分析および病気に関連した蛋白質発現の免疫組織学的分析が基になっている）の化学療法を目的に合わせる努力が始まり、ある程度の成功を収めている。ＡＭＬの治療は典型的に下記の２段階で行われる：誘導治療および誘導後治療。誘導治療は、典型的に、アントラシクリン、例えばダウノルビシンなどを３回投与した後に細胞障害性シタラビンのｉ．ｖ．ボーラス注射を７−１０日間実施することから成る。そのような療法は年齢が６０歳未満の患者の７０−８０％および年齢が６０歳以上の患者の〜５０％に寛解を誘導するに有効である（非特許文献８、９を参照）。寛解誘導後に誘導後任意選択がいくつか実施され、それには、追加的サイクルの化学療法または骨髄移植が含まれる。誘導後治療の選択および成功は患者の年齢およびＡＭＬサブタイプに依存する。ＡＭＬの診断および治療が最近の１０年間の間に進展したが、６５歳以下の患者の場合の５年間無病生存度は４０％のみでありかつ６５歳以上の患者の場合の５年間無病生存度は１０％未満である。従って、特に６５歳以上のＡＭＬ患者の場合には臨床的必要性が有意に満たされないままである。いろいろなサブタイプのＡＭＬの機構の認識が増したことで、病気の目的に合わせた新しい治療が出現し始めて、将来性のある結果がいくらか得られている。
【０００８】
再発性および難治性ＡＭＬの治療における最近の成果は、誘導後治療用のファルネシル転移酵素阻害剤（ＦＴＩ）が開発されて使用されるようになった点にある。ファルネシル転移酵素阻害剤は細胞内ファルネシル蛋白質転移酵素（ＦＰＴ）の効力のある種類の選択的阻害剤である。ＦＰＴは、細胞内蛋白質（ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低ＧＴＰアーゼおよび異形蛋白質を包含）の宿主の脂質修飾に触媒作用を及ぼしてそれらを細胞内の原形質膜または膜分画の中に局在させる。
【０００９】
ＦＴＩは、元々は、翻訳後のファルネシル化を防止しかつＲａｓ癌蛋白の活性化を防止する目的で開発されたものであった。（非特許文献１０）。最近の研究により、また、Ｎｆ−κＢの活性化をＦＴＩで誘発して抑制するとアポトーシス誘導の感受性が増しかつＲａｓ依存Ｎｆ−κＢ活性化の抑制によって炎症性遺伝子の発現が下方調節されることも示している（非特許文献１１を参照）。
【００１０】
腫瘍学で特に興味の持たれることは、ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの癌遺伝子をＦＴＩで抑制するとインビトロおよびインビボの両方において腫瘍細胞の増殖が止んでアポトーシスがもたらされることである（非特許文献１２を参照）。臨床的展望から、骨髄性悪性腫瘍、特にＡＭＬはＦＴＩ治療にとって重要な機会であることに相当する。
【００１１】
この上で考察したように、ＡＭＬは、長期生存が非常に短くかつ化学療法によって誘発される細胞障害および耐性の率が高い（特に年齢が６０歳以上の患者の場合に）病気である。加うるに、ＡＭＬ細胞増殖機構はＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低ＧＴＰアーゼに頼っている。ＡＭＬ治療でＦＴＩが示す効力を裏付けする臨床前データが多量に得られたことで、ＦＴＩを用いた臨床試験がいくつか開始され、それらにはチピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）［ザルネストラ（ＺａｒｎｅｓｔｒａTM）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ
Ｊｏｈｎｓｏｎ），ＢＭＳ−２１４６６２，ＣＰ−６０９７４（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＳｃｈ−６６３６（ロナファルニブ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）が含まれる。
【００１２】
ザルネストラ（商標）（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ(R)）（またＲ１１５７７７またはチピファルニブとしても知られる）が最も進んだ将来性のあるＦＴＩ種類の化合物である。再発性および難治性ＡＭＬにかかっている患者の臨床試験において、チピファルニブによる治療に〜３０％の反応率が得られ、二人の患者が完全な寛解を達成した（非特許文献１３を参照）。そのような反応は患者のＲａｓ変異状態から独立して起こった、と言うのは、前
記試験を受けさせた患者のいずれもＡＭＬ患者に時折見られるＲａｓ変異を有していなかったからである。しかしながら、治療開始時では患者の反応とＭＡＰキナーゼ活性化度（ＲａｓおよびＲｈｏ蛋白質両方の活性化の下流標的）に直接的な相互関係が存在し、このことは、他の機構によって活性化されるＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が患者の反応の良好な予測判断材料であり得ることを示唆している（非特許文献１４を参照）。加うるに、再発性ＡＭＬにかかっている患者における最近の多施設フェーズＩＩ試験により、５０人の患者の中の１７人に完全な反応が現れ（骨髄芽球＜５％）そして５０人の患者の中の３１人に骨髄芽球が＞５０％減少したことが示された（非特許文献１５を再吟味）。前記試験に反応した人にＦＴＩによる治療を受けさせることで遺伝子が調節されたことを分析する予備分析により、また、ＭＡＰキナーゼ経路の中の蛋白質が影響を受けることも示された。そのような将来性のある結果によって、本分野の技術者は、近い将来にはチピファルニブが臨床で用いられると予測している。
【００１３】
最近、ＡＭＬそしてＭＤＳおよびＡＬＬにかかっているサブセットの患者の治療に対する別の標的が出現した。受容体チロシンキナーゼ、即ちＦＬＴ３およびＦＬＴ３の変異体がＡＭＬの進行にとって鍵となる役割を果たすことが識別された。ＦＬＴ３の活性を病気と関連付ける数多くの研究の要約が特許文献１６および１７の中で広範に再吟味されている。ＡＭＬにかかっている患者の中の９０％以上が芽球の中にＦＬＴ３を発現する。現時点では、ＡＭＬにかかっている患者のおおよそ３０−４０％がＦＬＴ３の活性化突然変異を有することでＦＬＴ３の変異がＡＭＬにかかっている患者の最も一般的な突然変異であることが知られている。ＦＬＴ３の活性化突然変異には２種類存在することが知られている。一方は受容体の膜近傍領域の中の４−４０個のアミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）（患者の２５−３０％）でありそしてもう一方はキナーゼドメインの中の点変異である（患者の５−７％）。そのような受容体の変異は複数のシグナル伝達経路（Ｒａｓ／ＭＡＰキナーゼ，ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴおよびＳＴＡＴ経路を包含）の構成的活性化を引き起こす。加うるに、また、ＦＬＴ３ＩＴＤの変異によって早期骨髄性細胞の分化が減少することも知られている。より重要なことは、ＩＴＤの変異を伴う患者では、寛解誘導率が低く、寛解時間が短くかつ全体的予後が劣る。また、ＦＬＴ３ＩＴＤの変異はＭＬＬ遺伝子の転位を伴うＡＬＬおよびＭＤＳ患者の亜集団にも見られる。また、ＭＤＳおよびＡＬＬにＦＬＴ３ＩＴＤ  変異が存在することは、そのような患者では病気の進行が速くかつ予後が劣ることとも相互に関連している（非特許文献１８および１９を参照）。キナーゼドメインの点変異または野生型受容体の過剰発現のいずれかが病因であることを示唆する強力な証拠は今まで存在していなかったが、しかしながら、ＦＬＴ３の発現が病気進行の一因になっている可能性がある。そのように臨床前および臨床証拠が蓄積されたことで、いろいろなＦＬＴ３阻害剤が開発されかつ臨床前および臨床設定で現在評価されている。
【００１４】
ＡＭＬの治療に関して現れた方策は、誘導治療および／または誘導後治療中に標的に向かう治療薬を一緒にか或は通常の細胞障害性薬剤と一緒に組み合わせることにある。細胞障害性薬剤（例えばシタラビンまたはダウノルビシン）とＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＦＬＴ３ＩＴＤを発現するＡＭＬ細胞の増殖を阻害することを立証する概念のデータの最近の確証が公開された（非特許文献２０および２１を参照）。
【００１５】
従って、本発明は、ＦＬＴ３発現細胞増殖性疾患を治療する目的で本明細書に記述する新規なＦＬＴ３キナーゼ阻害剤とファルネシル転移酵素阻害剤を一緒に投与（同時または逐次的に）することを含んで成る相乗的治療方法を提供するものである。
【００１６】
いろいろなＦＴアーゼ阻害剤が最近知られるようになってきている。本発明で用いるに適したＦＴＩは下記である：特許文献１および２（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される特定の（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導
体ばかりでなく生体内で代謝を受けて式（Ｉ）で表される化合物になる式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される中間体の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、
【００１７】
【化１】
2008543771.tif 000003
【００１８】
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり，ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか，或は
Ｒ６とＲ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，または式
−Ｏ−Ｒ１０                      （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０                      （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり、
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物である。
【００１９】
特許文献３および４（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＩＶ）で表される化合物ばかりでなく生体内で代謝を受けて式（ＩＶ）で表される化合物になる式（Ｖ）および（ＶＩ）で表される中間体の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。式（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物は、
【００２０】
【化２】
2008543771.tif 000004
【００２１】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり、ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル
，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニルであるか；或はＲ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物である。
【００２２】
特許文献５および６（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化３】
2008543771.tif 000005
【００２４】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−１），  −ＣＨ２−Ｓ−        （ａ−６），
−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ａ−２），  −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−（ａ−７），
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ａ−３），  −ＣＨ＝Ｎ−          （ａ−８），
−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−４），  −Ｎ＝Ｎ−            （ａ−９），または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−    （ａ−５），  −ＣＯ−ＮＨ−        （ａ−１０）；
（ここで、場合により、１個の水素原子がＣ１−４アルキルまたはＡｒ１に置き換わっていてもよい）
で表される二価の基であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２，Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２−オキシ，Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；或はＲ１とＲ２が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｂ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ｂ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ｂ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ｂ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｂ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ３−オキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，トリハロメチル，トリハロメトキシであるか，或は
Ｒ３と  Ｒ４が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ｃ−２），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−３）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ５は、式
【００２５】
【化４】
2008543771.tif 000006
【００２６】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１３は、水素，ハロ，Ａｒ４，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は、水素，ヒドロキシ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１
−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，Ａｒ５，Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７                        （ｅ−１），
−Ｓ−Ｒ７                        （ｅ−２），
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９                    （ｅ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ７は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ６，Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ７またはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ８，Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ８−カルボニル，Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり；ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ９またはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１０またはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１１またはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａｒ１からＡｒ１１は、各々独立して、フェニルから選択されるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルから選択される］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性が開示されている。
【００２７】
特許文献７および８（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）は、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＶＩＩＩ）
【００２８】
【化５】
2008543771.tif 000007
【００２９】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１オキシまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１オキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；
Ｒ５は、水素，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０                      （ａ−１），
−Ｓ−Ｒ１０                      （ａ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                （ａ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、式
【００３０】
【化６】
2008543771.tif 000008
【００３１】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１６は、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル
，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，Ｃ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであるが、但し破線が結合を表さないことを条件とし；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ２ＣＨ２またはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであるか；或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−                    （ｃ−１），
−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｃ−２），
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ｃ−３），
−ＣＨ２−Ｏ−                    （ｃ−４），または
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ｃ−５）；
で表される二価の基を形成しており、
Ａｒ１は、フェニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり；そして
Ｈｅｔ１は、ピリジニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性に関する。
【００３２】
特許文献９および１０（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＩＸ）
【００３３】
【化７】
2008543771.tif 000009
【００３４】
［式中、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−  （ｘ−１），＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−  （ｘ−６），
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−      （ｘ−２），＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−      （ｘ−７），
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｘ−３），＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｘ−８）または＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−          （ｘ−４），＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−          （ｘ−９）；
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−      （ｘ−５），
で表される三価の基であり、ここで、
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素，Ｃ１−４アルキル，ヒドロキシ，
Ｃ１−４アルキルオキシ，アリールオキシ，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，ヒドロキシＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル，シアノ，アミノ，チオ，Ｃ１−４アルキルチオ，アリールチオまたはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−                （ｙ−１），
＞Ｃ＝Ｎ−                        （ｙ−２），
＞ＣＨ−ＮＲ９−                  （ｙ−３），または
＞Ｃ＝ＣＲ９−                    （ｙ−４）；
で表される三価の基であり、ここで、
Ｒ９は、各々独立して、水素，ハロ，ハロカルボニル，アミノカルボニル，ヒドロキシＣ１−４アルキル，シアノ，カルボキシｌ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシ，Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル，アリールであり；
ｒおよびｓは、各々独立して、０，１，２，３，４または５であり；
ｔは０，１，２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，アリール，アリールＣ１−６アルキル，アリールオキシまたはアリールＣ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノカルボニル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１またはＲ２置換基が独立して一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシカルボニル，ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アリール，アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０                      （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０                      （ｂ−２），
−ＮＲ１１Ｒ１２                  （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アリール，アリールＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式−Ａ
ｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，アリールＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニル，アリールカルボニル，ハロＣ１−６アルキルカルボニル，アリールＣ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、アルキル部分は、場合により、アリールまたはＣ１−３アルキルオキシカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【００３５】
【化８】
2008543771.tif 000010
【００３６】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１６は、水素，ハロ，アリール，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、また、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環中の窒素原子の中の１つと結合していてもよく、Ｒ１６が窒素と結合している場合、それの意味は水素，アリール，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定され；
Ｒ１７は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アリールＣ１−６アルキル，トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
アリールは、フェニル，ナフタレニルであるか、或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。
【００３７】
前記式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤に加えて、本技術分野で公知の他のファルネシル転移酵素阻害剤には、Ａｒｇｌａｂｉｎ（即ち１（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ），７（Ｓ）−グアイア−３（４），１１（１３）−ジエン−６，１２−オリド（特許文献１１に記述）；ペリリルアルコール（特許文献１２に記述）；ＳＣＨ−６６３３６，即ち（＋）−（Ｒ）−４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（特許文献１３に記述）；Ｌ７７８１２３，即ち１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン（特許文献１４に記述）；化合物２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（特許文献１５に記述）；およびＢＭＳ  ２１４６６２，即ち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ＩＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアザピン−７−カルボニトリル（特許文献１６に記述）；およびＰｆｉｚｅｒ化合物（Ａ）および（Ｂ）（特許文献１７および１８に記述）：
【００３８】
【化９】
2008543771.tif 000011
【００３９】
が含まれる。
【００４０】
本技術分野で公知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（またＣＥＰ  ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏがＣｅｐｈａｌｏｎにライセンスを供与）；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ  １４５６４（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ）．Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（またＰＫＣ  ４１２  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８，ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．にライセンスを供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；  ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス）にライセンスを供与，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）；およびＸＬ  ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）が含まれる。
【００４１】
また、非特許文献２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１も参
照のこと。
【００４２】
【特許文献１】ＷＯ−９７／２１７０１
【特許文献２】米国特許第６，０３７，３５０号
【特許文献３】ＷＯ−９７／１６４４３
【特許文献４】米国特許第５，９６８，９５２号
【特許文献５】ＷＯ−９８／４０３８３
【特許文献６】米国特許第６，１８７，７８６号
【特許文献７】ＷＯ−９８／４９１５７
【特許文献８】米国特許第６，１１７，４３２号
【特許文献９】ＷＯ−００／３９０８２
【特許文献１０】米国特許第６，４５８，８００号
【特許文献１１】ＷＯ−９８／２８３０３（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）
【特許文献１２】ＷＯ−９９／４５９１２（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
【特許文献１３】米国特許第５８７４４４２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
【特許文献１４】ＷＯ−００／０１６９１（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１５】ＷＯ−９４／１０１３８（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１６】ＷＯ  ９７／３０９９２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）
【特許文献１７】ＷＯ−００／１２４９８
【特許文献１８】ＷＯ−００／１２４９９
【非特許文献１】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．他、Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＦＬＴ３ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０００年６月９５：３４８９−３４９７
【非特許文献２】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．およびＨ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）．“ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．”Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２２（２）：７１−３．
【非特許文献３】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．およびＪ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３
【非特許文献５】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ他、（２００３）．“ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８
【非特許文献６】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ他、ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４年９月、１２６（６）：７８５−９１
【非特許文献７】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＳＥＥＲ  ｄａｔａｂａｓｅ−ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／
【非特許文献８】Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｋ．（２００２）．“Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔｓ  ｕｎｄｅｒ  ６０  ｙｅａｒｓ．”Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（１）：２６−４５
【非特許文献９】Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ｔ．，Ｗ．Ｈｉｄｄｅｍａｎｎ他（２００２）．“Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｖｅｒ  ６０．”Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．６（１）：４６−５９
【非特許文献１０】Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ  Ｇ．Ｃ．ａｎｄ  Ｒａｎｅ，Ｎ．（２００１）“Ｆａｒｎｅｓｙｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．１０（１２）：２１０５−１６）
【非特許文献１１】Ｔａｋａｄａ，Ｙ．他（２００４）“Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＣＨ  ６６３３６）ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，２６２８７−９９
【非特許文献１２】Ｈａｌｕｓｋａ  Ｐ．，Ｇ．Ｋ．Ｄｙ，Ａ．Ａ．Ａｄｊｅｉ．（２００２）“Ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ．”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３８（１３）：１６８５−７００
【非特許文献１３】Ｌａｎｃｅｔ  Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．Ｅ．Ｋａｒｐ．（２００３）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｚａｒｎｅｓｔｒａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．”Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３９（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：３１−５
【非特許文献１４】Ｌａｎｃｅｔ  Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．Ｅ．Ｋａｒｐ．（２００３）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｚａｒｎｅｓｔｒａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．”Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３９（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：３１−５
【非特許文献１５】Ｇｏｔｌｉｂ，Ｊ（２００５）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｃｕｒｒ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．；４（１）：７７−８４
【非特許文献１６】Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＦＬＴ３ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｂｌｏｏｄ  １００（５）：１５３２−４２
【非特許文献１７】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献１８】Ｓｈｉｈ  Ｌ．Ｙ．他，（２００４）“Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．”Ｃａｎｃｅｒ，１０１；９８９−９８
【非特許文献１９】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．他，（２００４）“ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｂｌｏｏｄ．１０３：３５４４−６
【非特許文献２０】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｒ．Ｐｈａｍ他（２００４）．“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．”Ｂｌｏｏｄ  １０４（４）：１１４５−５０
【非特許文献２１】Ｙｅｅ  ＫＷ，Ｓｃｈｉｔｔｅｎｈｅｌｍ  Ｍ，Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ＡＭ，Ｔｏｗｎ  ＡＲ，ＭｃＧｒｅｅｖｅｙ  Ｌ，Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ  Ｔ，Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＪＭ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＭＣ．（２００４）“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＵ１１２４８  ｗｉｔｈ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｒ  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｏｎ  ＦＬＴ３ＩＴＤ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｃｅｌｌｓ．”Ｂｌｏｏｄ．１０４（１３）：４２０２−９
【非特許文献２２】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ他（２００１）“Ａ  ＦＬＴ３ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．”Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）：８８５−７
【非特許文献２３】Ｔｓｅ  ＫＦ他（２００１）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献２４】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ他  Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｂｌｏｏｄ，２００４年５月；１０３：３６６９−３６７６
【非特許文献２５】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ．他  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００４年７月
【非特許文献２６】Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．他  ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ  ２００２；１００：２９４１−２９４
【非特許文献２７】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ他  ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，２００３年５月；１０１：３５９７−３６０５
【非特許文献２８】Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．他  ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ８９−９０
【非特許文献２９】Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．他  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＦＬＴ３）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３年８月２９日；２７８（３５）：３２８９２−８
【非特許文献３０】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献３１】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ他、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３
【発明の開示】
【００４３】
発明の要約
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を抑制するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法を包含し、この方法はＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（或いは発症し易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法も本発明に包含させ、これらの方法は、一般に、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。このＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る単一の製薬学的組成物としてか、或は個別の製薬学的組成物：（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物として投与可能である。本発明は、更に、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療するか或はそれの発症を抑制する多成分療法も包含し、これは、前記被験体に治療もしくは予防的に有効な量のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを含んで成る。
【００４４】
添付図を参考にすることで本明細書の以下に行う詳細な説明から本発明の他の態様、特徴、利点および面が明らかになるであろう。
【００４５】
発明および好適な態様の詳細な説明
本明細書では、用語“含んで成る”，“包含する”および“含有する”をそれらの幅広い限定されない意味で用いる。
【００４６】
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を抑制するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法を包含し、この方法はＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４７】
本発明の１つの態様は、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させるか或は抑制する方法を包含し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４８】
本発明の１つの態様は、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現に関連した疾患を治療する方法を包含し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４９】
本発明の１つの態様は、細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させるか或は抑制する方法を包含し、この方法は、前記細胞をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る。
【００５０】
本発明は、また、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低下させるか或は抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与する段階を含んで成る。
【００５１】
本発明は、更に、細胞における細胞増殖を抑制する方法も提供し、この方法は、前記細胞をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る。
【００５２】
細胞または被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性の測定は本技術分野で良く知られている手順、例えば本明細書に記述するＦＬＴ３キナーゼ検定などを用いて実施可能である。
【００５３】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対照物である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００５４】
本明細書で用いる如き用語「接触」は、細胞が化合物を吸収するように化合物を細胞に添加することを指す。
【００５５】
この面における他の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（し易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法を提供する。
【００５６】
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体に（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５７】
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５８】
前記予防薬１種または２種以上の投与は、病気または疾患が予防されるか或は別法としてそれの進行が遅れるように、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患に特徴的な症状が現れる前に実施可能である。
【００５９】
別の例として、本発明は、被験体または細胞における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療する方法に関し、この方法は、前記被験体に（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００６０】
別の例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療する方法に関し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００６１】
前記治療薬１種または２種以上の投与は、前記治療薬が細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を補正する療法として働くように前記疾患に特徴的な症状が現れると同時に実施可能である。
【００６２】
このＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る単一の製薬学的組成物としてか、或は個別の製薬学的組成物：（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成
る２番目の製薬学的組成物として投与可能である。後者の場合、前記２種類の製薬学的組成物は同時（個別の組成物としてではあるが）にか、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投与計画で投与可能である。個別の投与計画では、前記２種類の組成物を有利または相乗効果が達成されることを確保するに充分な量および様式でそのような期間内に投与する。
【００６３】
このような組み合わせの各成分を投与するに好適な方法および順および個別の投薬量および計画は投与すべき薬剤、投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。
【００６４】
本分野の通常の技術者が理解するであろうように、本分野の技術者は本明細書に示す情報を考慮に入れて通常の方法を用いることでＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の最適な投与方法および順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
【００６５】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の投薬量および療法は、一般に、そのような薬剤を単独または他の化学療法と組み合わせて投与する臨床治療で既に用いられたそれらと同様であるか或はそれらより少ないであろう。
【００６６】
用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における疾患の発症を抑制するか或は遅らせる量を指す。
【００６７】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。
【００６８】
本製薬学的組成物の治療的および予防的に有効な量を決定する方法は本技術分野で公知である。
【００６９】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定の量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【００７０】
本明細書で用いる如き用語「ＦＬＴ３関連疾患」または「ＦＬＴ３受容体に関連した疾患」または「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ＦＬＴ３の活性、例えばＦＬＴ３の過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ＦＬＴ３の過剰活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）ＦＬＴ３の発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）変異によってＦＬＴ３の構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ＦＬＴ３関連疾患」の例には、ＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、またはＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性はいろいろな病気の病因に関係していると思われていることが知られており、そのような病気には、以下に示す細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患および癌が含まれる。
【００７１】
用語“細胞増殖性疾患”は、多細胞有機体の中の１つ以上のサブセットの細胞が望まれない細胞増殖を起こす結果として前記多細胞有機体にとって有害（即ち不快または平均余
命の低下）であることを指す。細胞増殖性疾患はいろいろな種類の動物およびヒトに起こり得る。例えば、本明細書で用いる如き“細胞増殖性疾患”には腫瘍性疾患および他の細胞増殖性疾患が含まれる。
【００７２】
本明細書で用いる如き“腫瘍性疾患”は、細胞の増殖が異常または無秩序である結果としてもたらされる腫瘍を指す。腫瘍性疾患の例には、これらに限定するものでないが、造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群；癌、例えば神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌など、および血液学的悪性腫瘍（骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を包含）が含まれる。血液学的悪性腫瘍の例には、例えば白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
【００７３】
この面のさらなる態様において、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を治療またはそれの発症を抑制するための多成分療法を包含し、この療法では、前記被験体に治療または予防的に有効な量のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを含んで成る。
【００７４】
本明細書で用いる「化学療法」は、化学療法薬の使用を伴う療法を指す。いろいろな化学療法薬を本明細書に開示する多成分療法で用いることができる。例として意図する化学療法薬には、これらに限定するものでないが、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えばパクリタキセル、ドセタキセール）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば５−フルオロウラシル，ロイコボリン，ゲンシタビン，カペシタビン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファアミド，カルムスチン，ロムスチン，チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール，レトロゾール，エキセムスタン）；抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルベストラント），抗葉酸剤（例えばプレメトレキセドジナトリウム）；ハイポメチル化剤（例えばアザシチジン）；生物製剤（例えばゲムツザマブ，セツキシマブ，リツキシマブ，ペルツズマブ，トラスツズマブ，ベバシズマブ，エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン，アクチノマイシン  Ｄ，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，ンミトマイシン  Ｃ，ダクチノマイシン，カルミノマイシン，ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン，クロファラビン，シトシンアラビノシド，メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えばコムブレタスタチン，コルヒチン，ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン）が含まれる。有用なさらなる薬剤には、受け入れられる化学療法薬に耐性を示す腫瘍細胞に化学感受性を確立しかつそのような化合物が薬剤感受性悪性腫瘍で示す効力を高める目的で抗腫瘍薬と組み合わせて用いるに有用なことが確認されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照のこと。加うるに、まだ出てきていない化学療法薬も本発明の化合物と組み合わせて用いるに有用であると考える。
【００７５】
本発明の別の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を放射線療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“放射線療法”は、それを必要としている被験体を放射線にさらすことを包含する療法を指す。そのような療法は本分野の技術者に公知である。放射線療法の適切なスキームは臨床療法で既に用いられているそれと類似しており、そのような放射線療法は単独でか或は他の化学療法と組み合わせて用いられる。
【００７６】
本発明の別の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を遺伝子療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“遺伝子療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の遺伝子を標的にする療法を指す。可能な遺伝子療法方策には、障害のある癌抑制遺伝子の回復、成長因子およびこれらの受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡを用いた細胞形質転換またはトランスフェクション、ＲＮＡが基になった方策、例えばリボザイム、ＲＮＡ  デコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる‘自殺遺伝子’などが含まれる。
【００７７】
本発明の他の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を免疫療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“免疫療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の蛋白質に特異的な抗体を用いて前記蛋白質を標的にする療法を指す。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
【００７８】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤に加えて１種以上の追加的化学療法薬を用いる場合、その追加的化学療法薬１種または２種以上、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、同時（例えば個別または単一の組成物として）、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投薬計画で投与可能である。後者の場合、そのような薬剤を有利で相乗的な効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与してもよい。その追加的化学療法薬１種または２種以上にとって好適な方法および投与順および個々の投薬量および療法は、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と一緒に投与すべき個々の化学療法薬１種または２種以上、それらの投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。本分野の通常の技術者が理解するであろうように、そのような追加的化学療法薬１種または２種以上の適切な用量は一般に臨床療法で既に用いられている用量と同様であるか或はそれ以下であり、その化学療法薬は単独または他の化学療法薬と組み合わせて投与される。
【００７９】
本分野の技術者は、本明細書に示す情報を考慮して通常の方法を用いることで、最適な方法および投与順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
【００８０】
単なる例として、白金化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンの場合には処置過程当たり約７５ｍｇ／ｍ２そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入で送達すべきである。
【００８１】
単なる例として、タキサン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり５０から４
００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルの場合には処置過程当たり約１７５から２５０ｍｇ／ｍ２そしてドセタキセールの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００８２】
単なる例として、カンプトテシン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１から３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンの場合には処置過程当たり約１００から３５０ｍｇ／ｍ２そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００８３】
単なる例として、ビンカアルカロイドを有利には体表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合には処置過程当たり約３から１２０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８４】
単なる例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（好適には３から１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与で用いられる。ゲンシタビンを有利には処置過程当たり約８００から１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与しそしてカペシタビンを有利には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ２  投与する。
【００８５】
単なる例として、アルキル化剤を有利には体表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドの場合には約１００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合には体重１ｋｇ当たり約０．１から０．２ｍｇの投薬量、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてロムスチンの場合には処置過程当たり約１００から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８６】
単なる例として、ポドフィロトキシン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合には処置過程当たり約３５から１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８７】
単なる例として、アントラサイクリン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合には処置過程当たり約４０から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合には約２５から４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８８】
単なる例として、抗エストロゲン化合物を有利には個々の薬剤および治療すべき状態に応じて１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与してもよい。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。
【００８９】
単なる例として、生物製剤を有利には体表面積１平方メートル当たり約１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で投与してもよいか、或は本技術分野で公知のように異ならせてもよい。例えば、トラスツズマブを有利には処置過程当たり１から５ｍｇ／ｍ２、特に２から４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００９０】
投薬は例えば処置過程当たり１回、２回またはそれ以上の回数で実施可能であり、それを例えば７，１４，２１または２８日間繰り返してもよい。
【００９１】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は被験体に例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内または非経口などで全身投与可能である。本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤をまた被験体に局所的に投与することも可能である。局所的送達系の非限定例には、腔内医学器具の使用が含まれ、それには血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングが含まれる。その上、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を被験体に標的剤と組み合わせて投与することで本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤がその標的部位の所で示す局所的高濃度を達成することも可能である。加うるに、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を迅速放出もしくは徐放の目的で調製することも可能であり、その目的は、その薬剤または作用剤を数時間から数週間の範囲の時間に渡って標的組織と接触した状態のままにすることにある。
【００９２】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る個別の製薬学的組成物およびファルネシル転移酵素阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る個別の製薬学的組成物に含有させる個々の薬剤である化合物の量を約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
【００９３】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る単一の製薬学的組成物に含有させる化合物の量を約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
【００９４】
語句“製薬学的に受け入れられる”は、適宜動物またはヒトに投与した時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらさない分子実体および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明に含まれ、“製薬学的に受け入れられる”製剤には臨床および獣医使用の両方の製剤が含まれる。
【００９５】
担体には、必要な不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料および被膜が含まれる。経口投与に適切な組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々瞬時放出、好機放出および持続放出製剤を包含）、顆粒および粉末など、および液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有用な形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【００９６】
本発明の製薬学的組成物が単一の組成物または個別の組成物であるかに拘わらず、これを本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤をゆっくりと放出するように調製することも可能である。そのような組成物（単一または個別）は、徐放性担体（典型的には高分子量担体）と本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の中の１種または単一組成物の場合には両方を含有する。
【００９７】
徐放性の生分解性担体は本技術分野で良く知られている。それらは、活性化合物１種ま
たは２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくりと分解／溶解することで体液の中で分解／溶解しそしてその中に入っている前記活性化合物１種または２種以上を放出する粒子を形成し得る材料である。そのような粒子は好適にはナノ粒子（即ち直径が約１から５００ｎｍ、好適には直径が約５０−２００ｎｍの範囲、最も好適には直径が約１００ｎｍ）である。
【００９８】
ファルネシル転移酵素阻害剤
本発明に従う方法または治療で使用可能なファルネシル転移酵素阻害剤の例には、前記式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤（“ＦＴＩ”）が含まれる。
【００９９】
好適なＦＴＩには、式（Ｉ），（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【０１００】
【化１０】
2008543771.tif 000012
【０１０１】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり，ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アル
キルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか，或は
Ｒ６とＲ７が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，または式
−Ｏ−Ｒ１０                      （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０                      （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物が含まれる。
【０１０２】
式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ４またはＲ５はまたイミダゾール環中の窒素原子の中の１つと結合していてもよい。その場合、窒素上の水素がＲ４またはＲ５に置き換わっており、そしてＲ４およびＲ５が窒素と結合している時のそれらの意味は水素，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定される。
【０１０３】
好適には、式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における置換基Ｒ１８はキノリノン部分の５または７位に位置しそして置換基Ｒ１９はＲ１８が７位に位置する時に８位に位置する。
【０１０４】
ＦＴＩの好適な例は、Ｘが酸素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０５】
また、好適なＦＴＩの例は、破線が結合を表すことで二重結合を形成している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０６】
別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ１が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９［式中、Ａｌｋ１はメチレンでありそしてＲ９はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０７】
更に別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ３が水素またはハロでありそしてＲ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０８】
さらなる群の好適なＦＴＩは、Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在していて一緒になって式（ａ−１），（ａ−２）または（ａ−３）で表される二価の基を形成している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０９】
さらなる群の好適なＦＴＩは、Ｒ５が水素でありそしてＲ４が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１０】
更に別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ７が水素でありそしてＲ６がＣ１−６アルキルまたはハロ，好適にはクロロ，特に４−クロロである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１１】
別の典型的な群の好適なＦＴＩは、Ｒ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボ
ニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は水素またはＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１２】
好適な化合物は、また、Ｒ１が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９［式中、Ａｌｋ１はメチレンでありそしてＲ９はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである］で表される基であり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシまたはＡｒ１であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がイミダゾールの３位の窒素と結合しているメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６がクロロであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基であり；Ｒ１７が水素でありそしてＲ１８が水素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１３】
特に好適なＦＴＩは下記である：
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
一塩酸６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一水化物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
これらの立体異性体形態物または製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩；および
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（チピファルニブ；ＷＯ  ９７／２１７０１の表１に示されている化合物７５）；および
これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物。
【０１１４】
チピファルニブまたはザルネストラ（商標）が特に好適なＦＴＩである。
【０１１５】
好適なさらなるＦＴＩには、下記の中の１つ以上が当てはまる式（ＩＸ）で表される化合物が含まれる：
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１），（ｘ−２），（ｘ−３），（ｘ−４）または（ｘ−９）［式中、Ｒ６は各々独立して水素，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，アミノまたはアリールでありそしてＲ７は水素である］で表される三価の基であ
る；
＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１），（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）［式中、Ｒ９は各々独立して水素，ハロ，カルボキシル，Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］で表される三価の基である；
ｒが０，１または２である；
ｓが０または１である；
ｔが０である；
Ｒ１がハロ，Ｃ１−６アルキルであるか、或はフェニル環上に互いにオルソに位置する２個のＲ１置換基が一緒になって独立して式（ａ−１）で表される二価の基を形成していてもよい；
Ｒ２がハロである；
Ｒ３がハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）［式中、
Ｒ１０は水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３で表される基であり、
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、そして
Ｒ１３は水素である］
で表される基である；
Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）［式中、
Ｒ１６は水素，ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素またはＣ１−６アルキルである］
で表される基である；
アリールがフェニルである。
【０１１６】
別の群の好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１），（ｘ−２），（ｘ−３），（ｘ−４）または（ｘ−９）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒが０または１であり，ｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，Ｃ（１−４）アルキルであるか或は式（ａ−１）で表される二価の基を形成しており，Ｒ２がハロまたはＣ１−４アルキルであり，Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６が水素，Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり，Ｒ７が水素であり，Ｒ９が水素またはＣ１−４アルキルであり，Ｒ１０が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素でありそしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルでありそしてＲ１３が水素である式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１７】
好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）または（ｘ−４）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒが０または１であり，ｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，好適にはクロロ、最も好適には３−クロロであり，Ｒ２がハロ，好適には４−クロロまたは４−フルオロであり，Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６が水素であり，Ｒ７が水素であり，Ｒ９が水素であり，Ｒ１０が水素であり，Ｒ１１が水素でありそしてＲ１２が水素である式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１８】
他の好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−２），（ｘ−３）または（ｘ−４）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒおよびｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，好適にはクロロ，最も好適には３−クロロであるか或はＲ１がＣ１−４アルキル，好適には３
−メチルであり，Ｒ２がハロ，好適にはクロロ，最も好適には４−クロロであり，Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６がＣ１−４アルキルであり，Ｒ９が水素であり，Ｒ１０およびＲ１１が水素でありそしてＲ１２が水素またはヒドロキシである式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１９】
式（ＩＸ）で表される特に好適なＦＴＩ化合物は下記である：
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；および
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；および
これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物。
【０１２０】
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン，特に（−）鏡像異性体およびこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩が特に好適なＦＴＩである。
【０１２１】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩は、これに式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を包含させることを意味する。塩基特性を有する式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物を適切な酸で処理することで前記塩基を製薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン
酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【０１２２】
酸特性を有する式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで前記酸形態を製薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【０１２３】
酸および塩基付加塩には、また、式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される好適なＦＴＩ化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態物も含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【０１２４】
本明細書の上で用いた如き式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物には、示した構造式で表される立体化学異性体形態物の全部（同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能な化合物の全部）が含まれる。特に明記しない限り、ＦＴＩ化合物の化学的表示は、当該化合物が取り得る可能な立体化学異性体形態物の全部の混合物を包含すると理解すべきである。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有している可能性がある。高純度形態または互いの混合物の形態の両方の式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物の立体化学異性体形態物の全部をその示した式の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２５】
式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物の中の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式で明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２６】
従って、本明細書の以下に特に明記しない限り、用語“式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される化合物”および“式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）“  で表されるファルネシル転移酵素阻害剤にまた製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体および互変異性形態物の全部を包含させることを意味する。
【０１２７】
本発明に従って使用可能な他のファルネシル転移酵素阻害剤には下記が含まれる：この上に記述したＡｒｇｌａｂｉｎ，ペリリルアルコール，ＳＣＨ−６６３３６，２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌ７７８１２３，ＢＭＳ  ２１４６６２，Ｐｆｉｚｅｒ化合物ＡおよびＢ。化合物Ａｒｇｌａｂｉｎ（ＷＯ９８／２８３０３），ペリリルアルコール（ＷＯ  ９９／４５７１２），ＳＣＨ−６６３３６（ＵＳ  ５，８７４，４４２），Ｌ７７８１２３（ＷＯ  ００／０１６９１），２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンス
ルホン（ＷＯ９４／１０１３８），ＢＭＳ  ２１４６６２（ＷＯ  ９７／３０９９２），Ｐｆｉｚｅ  化合物ＡおよびＢ（ＷＯ  ００／１２４９９およびＷＯ  ００／１２４９８）の適切な投薬量および治療的に有効な量は公開された特許明細に示されているか或は本分野の技術者に公知であるか或は容易に決定可能である。
【０１２８】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、式Ｉ’：
【０１２９】
【化１１】
2008543771.tif 000013
【０１３０】
｛式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）または９から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで、前記９から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールは、好適にはベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾフラニル，インドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり；
Ｒ１は、
【０１３１】
【化１２】
2008543771.tif 000014
【０１３２】
［ここで、ｎは１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリルまたはピラジニルである）、ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、好適にはピロリジニル，テトラヒ
ドロフラニル，テトラヒドロチオフェニル，イミダゾリジニル，チアゾリジニル，オキサゾリジニル，テトラヒドロピラニル，テトラヒドロチオピラニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル−１，１−ジオキサイド，ピペリジニル，モルホリニルまたはピペラジルである），−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好適にはフェニルである）またはヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環、好適には
【０１３３】
【化１３】
2008543771.tif 000015
【０１３４】
から成る群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好適にはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである），フェニル，アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好適にはフェニルである），ヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である］
であり；そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好適にはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである），場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリル，ピラジニル，ピリジニ
ル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリルまたはピラジニルである），アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、好適にはテトラヒドロピリジニル．テトラヒドロピラジニル，ジヒドロフラニル，ジヒドロオキサジニル，ジヒドロピロリル，ジヒドロイミダゾリル，アゼペニル，ピロリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチオフェニル，イミダゾリジニル，チアゾリジニル，オキサゾリジニル，テトラヒドロピラニル，テトラヒドロチオピラニル，ピペリジニル，モルホリニルまたはピペラジニルである），−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される｝
で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体が含まれる。
【０１３５】
本明細書の以下で用いる用語”式Ｉ’で表される化合物”は、これにまたそれらのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物および立体化学異性体も包含させることを意味する。
【０１３６】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤−省略形および定義
下記の用語を式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤に関して用いる場合、それらに下記の意味を持たせることを意図する：
ＡＴＰ                      トリ燐酸アデノシン
Ｂｏｃ                      ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキサイド
ＤＩＥＡ                    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ                      ジチオトレイトール
ＥＤＣ                      塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド
ＥＤＴＡ                    エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＦＢＳ                      ウシ胎仔血清
ＦＰ                        蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ                顆粒球およびマクロファージコロニー刺激因子
ＨＢＴＵ                    ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈｅｘ                      ヘキサン
ＨＯＢＴ                    水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰsＣＤ                  ヒドロキシプロピル  s−シクロデキストリン
ＨＲＰ                      西洋ワサビペルオキシダーゼ
ｉ−ＰｒＯＨ                イソプロピル  アルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）        液クロ／質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化）ＭｅＯＨ                    メチルアルコール
ＮＭＭ                      Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
ＰＳ                        ポリスチレン
ＰＢＳ                      燐酸塩緩衝食塩水
ＲＰＭＩ                    Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ
ＲＴ                        室温
ＲＴＫ                      受容体チロシンキナーゼ
ＮａＨＭＤＳ                ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ            ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
（必要な場合には追加的省略形を本明細書全体に渡って示す）
【０１３７】
定義
下記の用語を式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤に関して用いる場合、それらに下記の意味を持たせることを意図する（必要な場合には追加的定義を本明細書全体に渡って示す）：
【０１３８】
用語“アルケニル”は、これを単独または置換基、例えば“Ｃ１−４アルケニル（アリール）”などの一部として用いるかに拘わらず、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、前記二重結合は親アルキル分子が有する隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じ、かつこの基は、単一の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じたものである。原子は前記二重結合の回りでシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかで配向している可能性がある。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが含まれる。例にはＣ２−８アルケニルまたはＣ２−４アルケニル基が含まれる。
【０１３９】
用語“Ｃａ−ｂ”（ここで、ａおよびｂは、指定炭素原子数を指す整数である）は、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシまたはシクロアルキル基またはアルキルが接頭根として現れる基のアルキル部分が含めてａからｂ個の炭素原子を含有することを指す。例えば、Ｃ１−４は炭素原子を１，２，３または４個含有する基を指す。
【０１４０】
用語“アルキル”は、これを単独または置換基の一部として用いるかに拘わらず、飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、この基は、単一の炭素原子から水素が１個取り除かれることで生じたものである。特に明記（例えば、限定用語、例えば「末端炭素原子」の使用などで）しない限り、置換基の変項はいずれの炭素原子上に存在していてもよい。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどが含まれる。例にはＣ１−８アルキル，Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基が含まれる。
【０１４１】
用語“アルキルアミノ”は、アルキルアミン、例えばブチルアミンなどが有する窒素から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指し、用語“ジアルキルアミノ”は、第二級アミン、例えばジブチルアミンなどが有する窒素から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指す。両方のケースとも、分子の残りとの結合点は窒素原子であると予測する。
【０１４２】
用語“アルキニル”は、これを単独または置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭
素−炭素三重結合を少なくとも１個有する部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、前記三重結合は親アルキル分子が有する隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が２個ずつ取り除かれることで生じ、かつこの基は、単一の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じたものである。典型的なアルキニル基にはエチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。例にはＣ２−８アルキニルまたはＣ２−４アルキニル基が含まれる。
【０１４３】
用語“アルコキシ”は、親アルカン、アルケンもしくはアルキン上のヒドロキサイド酸素置換基から水素原子が取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素アルコール基を指す。特定の飽和度を意図する場合、アルキル，アルケニルおよびアルキニルの定義に従って命名“アルコキシ”，“アルケニルオキシ”および“アルキニルオキシ”を用いる。例にはＣ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ基が含まれる。
【０１４４】
用語“アルコキシエーテル”は、ヒドロキシエーテル上のヒドロキサイド酸素置換基から水素原子が取り除かれることで生じた飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素アルコール基を指す。例には１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタンまたは１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が含まれる。
【０１４５】
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル，フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。分子の残りとの結合点はアルキル基であることを意図する。
【０１４６】
用語“芳香”は、不飽和共役π電子系を有する環式炭化水素環系を指す。
【０１４７】
用語“アリール”は、環系の１個の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた芳香環式炭化水素環基を指す。典型的なアリール基には、フェニル，ナフタレニル，フルオレニル，インデニル，アズレニル，アントラセニルなどが含まれる。
【０１４８】
用語“アリールアミノ”は、アリール基、例えばフェニルなどで置換されているアミノ基、例えばアンモニなどを指す。分子の残りとの結合点は窒素原子であると予測する。
【０１４９】
用語“アリールオキシ”は、アリール基、例えばフェニルなどで置換されている酸素原子基を指す。分子の残りとの結合点は酸素原子であると予測する。
【０１５０】
用語“ベンゾ縮合シクロアルキル”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルでありそしてもう一方はシクロアルキルまたはシクロアルケニル環である。典型的なベンゾ縮合シクロアルキル基には、インダニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル，６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル，５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。ベンゾ縮合シクロアルキル環系はアリール基のサブセットである。
【０１５１】
用語“ベンゾ縮合ヘテロアリール”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルでありそしてもう一方はヘテロアリール環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル，インドリニル，イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フリル，ベンゾ［ｂ］チエニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニルなどが含まれる。ベンゾ縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
【０１５２】
用語“ベンゾ縮合ヘテロシクリル”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方
はフェニルでありそしてもう一方はヘテロシクリル環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロシクリル基には、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる），２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニル），ベンゾ−ジヒドロ−フリル，ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル，ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどが含まれる。
【０１５３】
用語“カルボキシアルキル”は、アルキル置換カルボキシ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどを指し、ここで、分子の残りとの結合点はカルボニル基である。
【０１５４】
用語“環式ヘテロジオニル”は、オキソ置換基を２個持つ複素環式化合物を指す。例にはチアゾリジンジオニル，オキサゾリジンジオニルおよびピロリジンジオニルが含まれる。
【０１５５】
用語“シクロアルケニル”は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する炭化水素環系から水素原子が１個取り除かれることで生じた部分不飽和シクロアルキル基を指す。例にはシクロヘキセニル，シクロペンテニルおよび１，２，５，６−シクロオクタジエニルが含まれる。
【０１５６】
用語“シクロアルキル”は、単一の環炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式炭化水素環基を指す。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロペンテニル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。追加的例にはＣ３−８シクロアルキル，Ｃ５−８シクロアルキル，Ｃ３−１２シクロアルキル，Ｃ３−２０シクロアルキル，デカヒドロナフタレニルおよび２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが含まれる。
【０１５７】
用語“縮合環系”は、隣接して位置する２個の原子が２個の環式部分の各々に存在する二環式分子を指す。場合によりヘテロ原子が存在していてもよい。例にはベンゾチアゾール，１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンが含まれる。
【０１５８】
環系の接頭辞として用いる用語“ヘテロ”は、少なくとも１個の環炭素原子がＮ，Ｓ，ＯまたはＰから独立して選択される１個以上の原子と置き換わっていることを指す。例には、１，２，３または４個の環員が窒素原子である環、または０，１，２または３個の環員が窒素原子である環、および１個の員が酸素または硫黄原子である環が含まれる。
【０１５９】
用語“ヘテロアラルキル”はヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはフリルメチルおよびピリジルプロピルが含まれる。分子の残りとの結合点はアルキル基であることを意図する。
【０１６０】
用語“ヘテロアリール”は、複素芳香環系の環炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指す。典型的なヘテロアリール基には、フリル，チエニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリル，チアジアゾリル，ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フリル，ベンゾ［ｂ］チエニル，インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，プリニル，４Ｈ−キノリジニル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，フタルジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，１，８−ナフチリジニル，プテリジニルなどが含まれる。
【０１６１】
用語“ヘテロアリール縮合シクロアルキル”は、二環式縮合環系基を指し、ここで、環
の一方はシクロアルキルでありそしてもう一方はヘテロアリールである。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基には５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル，５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル，５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニルなどが含まれる。
【０１６２】
用語“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール基、例えばピリジルなどで置換されている酸素原子基を指す。分子の残りとの結合点は酸素原子であると予測する。
【０１６３】
用語“ヘテロシクリル”は、単一の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和単環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基には、２Ｈ−ピロール，２−ピロリニル，３−ピロリニル，ピロリジニル，１，３−ジオキソラニル，２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルと呼ばれる），イミダゾリジニル，２−ピラゾリニル，ピラゾリジニル，テトラゾリル，ピペリジニル，１，４−ジオキサニル，モルホリニル，１，４−ジチアニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル  １，１  ジオキサイド，ピペラジニル，アゼパニル，ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが含まれる。
【０１６４】
用語“オキソ”は、酸素原子基を指し、ここで、前記酸素原子は２個の開放原子価を有していて、それらが同じ原子、最も好適には炭素原子と結合している。このオキソ基はアルキル基に適切な置換基である。例えば、オキソ置換基を有するプロパンはアセトンまたはプロピオンアルデヒドのいずれかである。また、複素環もオキソ基で置換され得る。例えば、オキソ置換基を有するオキサゾリジンはオキサゾリジノンである。
【０１６５】
用語“置換”は、中心分子が有する１個以上の水素原子が１個以上の官能基部分に置き換わっていることを指す。置換を中心分子に限定するものでなく、また、置換基にも起こり得、それによって、その置換基は連結基になる。
【０１６６】
用語“独立して選択”は、ある群の置換基から選択した１個以上の置換基を指し、これらの置換基は同じまたは異なってもよい。
【０１６７】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の開示で用いる置換基の命名は、実質的に下記：
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
に示すように、結合点を有する原子を最初に示した後に連結基原子を示しそして左側から右側に末端鎖原子に向かって示すことに由来する命名であるか、或は実質的に下記：
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
に示すように、末端鎖原子を最初に示した後に連結基原子を示しそして結合点を有する原子に向かって示すことに由来する命名であり、これらのいずれも下記の式：
【０１６８】
【化１４】
2008543771.tif 000016
【０１６９】
で表される基を指す。加うるに、置換基から環系の中に引いた線は、結合が適切な環原子のいずれかに結合していてもよいことを示す。
【０１７０】
いずれかの変項（例えばＲ４）が式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤のいずれかの態様に２回以上存在する場合、各定義は独立していることを意図する。
【０１７１】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の態様
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の１つの態様では、Ｎ−オキサイドを場合によりＮ−１またはＮ−３の中の１つ以上に存在させてもよい（環の番号に関しては以下の図１ａを参照）．
【０１７２】
【化１５】
2008543771.tif 000017
【０１７３】
本発明の１つの態様において、５位に位置するオキシム基（−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−）はＥまたはＺ配置のいずれであってもよい。
【０１７４】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉ’で表される化合物である：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が
【０１７５】
【化１６】
2008543771.tif 000018
【０１７６】
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していても
よい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４が独立してハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される。
【０１７７】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の他の好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉ’で表される化合物である：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が
【０１７８】
【化１７】
2008543771.tif 000019
【０１７９】
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（
１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４が独立してハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される。
【０１８０】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の更に他の好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉ’で表される化合物である：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が
【０１８１】
【化１８】
2008543771.tif 000020
【０１８２】
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘ；
であり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキ
ルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４が独立してハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される。
【０１８３】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の特に好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉ’で表される化合物である：
ｒが１である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が
【０１８４】
【化１９】
2008543771.tif 000021
【０１８５】
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヘテロアリール，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたは−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基である）
である；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ハロゲン，シクロアルキル，ヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），フェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である。
【０１８６】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の最も特に好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉ’で表される化合物である：
ｒが１である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはピリジニルである；
Ｒ１が
【０１８７】
【化２０】
2008543771.tif 000022
【０１８８】
（ここで、
ｎは、１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ
であり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキル、ヘテロアラルキルから選択されるか、或は場合によりＲｗとＲｘが一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５員から７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはＣ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基である）
である；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ヘテロシクリル，シクロアルキルまたは−Ｏ（シクロアルキル）から独立して選択される１個の置換基である。
【０１８９】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤はまた製薬学的に受け入れられる塩の形態でも存在し得る。
【０１９０】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤である化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の“製薬学的に受け入れられる塩”を指す。ＦＤＡが認可した製薬学的に受け入れられる塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。
【０１９１】
製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈヨウ化物）が含まれる。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【０１９２】
製薬学的に受け入れられる塩基性／カチオン性塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム，２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，トロメタンまたは“ＴＲＩＳ”としても知られる），アンモニア，ベンザチン，ｔ−ブチルアミン，カルシウム，グルコン酸カルシウム，水酸化カルシウム，クロロプロカイン，コリン，重炭酸コリン，塩化コリン，シクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，リチウム，ＬｉＯＭｅ，Ｌ−リシン，マグネシウム，メグルミン，ＮＨ３，ＮＨ４ＯＨ，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ピペリジン，カリウム，カリウム−ｔ−ブトキサド，水酸化カリウム（水溶液），プロカイン，キニン，ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ），水酸化ナトリウム，トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が含まれ
る。
【０１９３】
本発明のＦＬＴ３阻害剤は、式Ｉ’で表される化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で活性化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろう化合物またはそれらのプロドラッグを用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【０１９４】
本分野の技術者は、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤がこれの構造の中に不斉炭素原子を１個以上持ち得ることを認識するであろう。本発明はこれの範囲内に式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の単一の鏡像異性体形態物、ラセミ混合物および鏡像異性体過剰度が存在する鏡像異性体混合物を包含することを意図する。
【０１９５】
本明細書で用いる如き用語“単一の鏡像異性体”は、式Ｉで表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド，付加塩，第四級アミンまたは生理学的機能誘導体が持ち得る可能なホモキラル形態物の全部を定義するものである。
【０１９６】
本技術分野で公知の原理を適用することで立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。ジアステレオ異性体の分離は物理的分離方法、例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー技術などを用いて実施可能であり、そして鏡像異性体の互いの分離は光活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーで実施可能である。また、適切な立体化学的に高純度の出発材料を用いてか或は立体選択的反応を用いて高純度の立体異性体を合成的に調製することも可能である。
【０１９７】
用語“異性体”は、組成および分子量が同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが構造が異なる。その構造的差は構成（幾何異性体）または偏光面回転能力（鏡像異性体）であり得る。
【０１９８】
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の配置が空間的に異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーが立体異性体の例である。
【０１９９】
用語“キラル”は、分子をこれの鏡像に重ね合わせることができない構造的特徴を指す。
【０２００】
用語“鏡像異性体”は、互いの鏡像でありかつ重ね合わせることができない分子種の対の中の一方を指す。
【０２０１】
用語“ジアステレオマー”は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【０２０２】
記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラル炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。
【０２０３】
用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等モル量の２種類の鏡像異性体種で構成されている組成物を指すが、この組成物は光活性を示さない。
【０２０４】
用語“ホモキラル”は、鏡像異性体的に高純度の状態を指す。
【０２０５】
用語“光活性”は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合を指す。
【０２０６】
用語“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系の関係において置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。置換基の原子（Ｈ以外）が炭素−炭素二重結合の片面に存在する場合、それはＥまたはＺ配置であり得る。“Ｅ”（相対する側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、そして“Ｚ”（同じ側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（水素以外）はシスまたはトランス配置であり得る。“シス”配置の場合、その置換基は環の面に関して同じ側に位置し、“トランス”配置の場合、その置換基は環の面に関して相対する側に位置する。“シス”と“トランス”種が混ざり合っている化合物を“シス／トランス”と表示する。
【０２０７】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料から合成で調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることも可能であると理解されるべきである。
【０２０８】
異性体記述子“Ｒ，”“Ｓ，”“Ｅ，”“Ｚ，”“シス，”および“トランス”を本明細書で記述するように中心分子を基準にした原子の配置１種または２種以上を示す目的で用い、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）の中で定義されている如く用いることを意図する。
【０２０９】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤は個々の異性体として異性体特異的合成を用いるか或は異性体混合物から分割することで調製可能である。通常の分割技術は、光活性塩を用いて異性体対の中の各異性体の遊離塩基を生じさせ（その後に分別結晶化そして遊離塩基の再生を実施）るか、或は異性体対の中の異性体の各々のエステルまたはアミドを生じさせ（その後にクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を実施）るか、或は調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラル  ＨＰＬＣ  カラムを用いて出発材料または最終的生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを包含する。
【０２１０】
その上、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の数種は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオン的および共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【０２１１】
本発明はこれの範囲内に本発明の式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、具体的に開示し
た式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろう化合物またはそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【０２１２】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式Ｉ’で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０２１３】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を本出願に明らかには示さないが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０２１４】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の調製
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０２１５】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の調製は本分野の技術者に公知の方法を用いて実施可能である。以下の反応スキームは単に本発明の例を示すことを意味するものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０２１６】
一般的反応スキーム
【０２１７】
【化２１】
2008543771.tif 000023
【０２１８】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の調製は、本分野の技術者に公知の方法を用いて実施可能である。以下の反応スキームは単に本発明の例を示すことを意味するものであり、決して本発明の限定を意図するものでない。
【０２１９】
Ｂ，Ｚ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉ’で定義した通りである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の合成は、スキーム１に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施可能である。ピリミジン−４，６−ジオールＩＩ’に処理をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件（ＤＭＦ／ＰＯＣｌ３）下で受けさせることで４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＩＩ’を生じさせることができ、それにアンモニアを用いた処理を受けさせることで鍵となる中間体である４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＶ’を生じさせることができる。ＩＶ’に環式アミンＶ’を用いた処理を溶媒、例えばＤＭＳＯ中で２５℃から１５０℃の温度で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＶＩ’を生じさせることができる。ＶＩ’に適切なＲ１ＯＮＨ２を用いた処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで最終的生成物Ｉ’を生じさせることができる。式Ｉ’のａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が最終的反応で生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつオキシムの相当するメチン水素Ｈａの１ＨｎｍＲ化学シフトによって分光的に区別可能である（図１ｂ）。
【０２２０】
【化２２】
2008543771.tif 000024
【０２２１】
主要なａｎｔｉ異性体の実測１ＨｎｍＲスペクトルは、それのＨａメチン水素の化学シフトの方がｓｙｎ異性体のＨａメチン水素の化学シフトに比べて特徴的に更にダウンフィールドであることを示している。そのａｎｔｉとｓｙｎオキシム異性体が有するＨａ  水素の１Ｈ  化学シフトに関して観察した差は本技術分野で公知の文献と相互に関係している（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，５８２７−５８３０）
【０２２２】
【化２３】
2008543771.tif 000025
【０２２３】
Ｒ１が式Ｉ’で定義した通りであるＲ１ＯＮＨ２反応体は、商業的に入手可能であるか或はスキーム２ａに示す反応シーケンスを用いて調製可能である。ベンジリデンＶＩＩ’に適切な親電子剤Ｒ１ＬＧ［ここで、ＬＧは脱離基、例えば臭化物またはヨウ化物などであってもよい］および塩基、例えばＫＯＨなどを用いたアルキル化を溶媒、例えばＤＭＳＯなど中で受けさせることでベンジリデン中間体ＶＩＩＩ’を生じさせることができ、それに処理を酸性条件、例えば４Ｎ  ＨＣｌなど下で受けさせることで所望のＲ１ＯＮＨ２反応体を生じさせることができる。ｎ，Ｒ１，およびＲａが式Ｉ’で定義した通りであるＲ１ＯＮＨ２反応体を調製する関連方法をスキーム２ｂに示す。ベンジリデンＶＩＩ’に適切な親電子剤ＰＧＯ（ＣＨ２）ｎＬＧ［ここで、ＰＧは公知アルコール保護基でありそしてＬＧは脱離基、例えば臭化物またはヨウ化物などであってもよい］を用いたアルキル化を塩基、例えばＫＯＨなどを用いて溶媒、例えばＤＭＳＯなど中で受けさせることでＯ−アルキル置換ベンジリデンを生じさせることができる。本分野の技術者に公知の前記アルコール保護基の脱保護を標準的条件下で起こさせ、そのアルコールを本分野の技術者に公知の適切な脱離基、例えばメシレートなどに変化させ、そして次にＳＮ２の置換反応を適切な求核性複素環，ヘテロアリール，アミン，アルコール，スルホンアミドまたはチオールを用いて起こさせた後に酸を媒介させてベンジリデンを除去することでＲ１ＯＮＨ２反応体を生じさせることができる。Ｒａ求核剤がチオールの場合、そのチオールにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドおよびスルホンを生じさせることができる。Ｒａ求核剤がアミノの場合、その窒素にアシル化を適切なアシル化剤またはスルホニル化剤を用いて受けさせることで相当するアミド、カルバメート、尿素およびスルホンアミドを生じさせることができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘの場合、相当するヒドロキシ基を用いてそれらを生じさせることができる。ヒドロキシル基に酸化を受けさせて酸を生じさせた後、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘなどであるエステルまたはアミドを本技術分野で公知の条件下で生じさせることができる。
【０２２４】
【化２４】
2008543771.tif 000026
【０２２５】
【化２５】
2008543771.tif 000027
【０２２６】
ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＢ，ｒおよびＲ３が式Ｉ’で定義した通りであるアミン反応体Ｖ’の調製はスキーム３ａに示す反応シーケンスを用いて実施可能である。Ｎ−ＢｏｃジアミンＩＸ’にアシル化を適切なアシル化剤Ｘ’（ここで、ＬＧはｐ−ニトロフェノキシ，塩化物，臭化物またはイミダゾールであってもよい）を用いて受けさせることでアシル化中間体ＸＩ’を生じさせることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去することで所望のアミンＶ’を生じさせることができる。前記アシル化剤Ｘ’は商業的に入手可能であるか或はスキーム３ａに示すようにして調製可能である。ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である適切なＲ３ＢＺＨに適切なアシル化剤、例えばカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（ここで、ＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい）による処理を塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で受けさせることでＸ’を生じさせることができる。いろいろなＲ３ＢＺＨ反応体を商業的に入手することができかついろいろな公知方法を用いて調製することができる（例えばＴｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，２４１１−２４１４）。ＺがＣＨ２でありそしてＢ，ｒおよびＲ３が式Ｉで定義した通りであるＶ’を得る代替方法の概略をスキーム３ｂに示す。環式アミンＩＸ’と適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈの連成を標準的連成剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などを用いて起こさせることでアシル化中間体ＸＩ’を生じさせることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去することで所望のアミンＶ’を生じさせることができる。
【０２２７】
【化２６】
2008543771.tif 000028
【０２２８】
【化２７】
2008543771.tif 000029
【０２２９】
別法として、Ｂ，Ｚ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉ’で定義した通りである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の合成をスキーム４に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施することも可能である。４−クロロピリミジンＩＶ’に適切なジアミンＩＸ’による処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩ’を生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩ’に適切なＲ１ＯＮＨ２による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで中間体ＸＩＩＩ’を生じさせることができ、その後、酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を起こさせることでジアミノピリミジンＸＩＶ’を生じさせることができる。ＸＩＶ’にアシル化を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で適切な反応体Ｘ’［ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい］を用いて受けさせるか、或はＺがＣＨ２の場合には、適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈとの連成を標準的な連成剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などを用いて起こさせることで最終的な生成物Ｉ’を生じさせることができる。式Ｉ’のａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が反応シーケンスで生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
【０２３０】
【化２８】
2008543771.tif 000030
【０２３１】
別法として、ＺがＮＨでありそしてＢ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉで定義した通りである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の合成は、スキーム５に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施可能である。４−クロロピリミジンＩＶ’に適切なジアミンＩＸ’による処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩ’を生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩ’に適切なＲ１ＯＮＨ２  による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで中間体ＸＩＩＩ’を生じさせることができ、その後、酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を実施することでジアミノピリミジンＸＩＶ’を生じさせることができる。ＸＩＶ’にアシル化を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で適切なＲ３ＢＮＣＯを用いて受けさせることで最終的生成物Ｉ’を生じさせることができる。式Ｉ’のａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が反応シーケンスで生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
【０２３２】
【化２９】
2008543771.tif 000031
【０２３３】
ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＢ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉ’で定義した通りである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせる代替方法の概略をスキーム６に示す一般的経路で示す。４−クロロピリミジンＩＶ’に適切なジアミンＩＸ’による処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩ’を生じさせることができる。酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を実施することでジアミノピリミジンＸＶ’を生じさせることができ、その後、それにアシル化を適切な反応体Ｘ’［ここで、ＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい］を用いて塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で受けさせることでピリミジンＸＶＩ’を生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＶＩ’に適切なＲ１ＯＮＨ２による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで最終的生成物Ｉ’を生じさせることができる。式Ｉ’のａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が最終的反応で生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
【０２３４】
【化３０】
2008543771.tif 000032
【０２３５】
式Ｉ’で表される代表的ＦＬＴ３阻害剤
この上に示した方法で合成する式Ｉ’で表される代表的ＦＬＴ３阻害剤を本明細書の以下に示す。具体的な化合物の合成例を本明細書の以下に示す。好適な化合物は番号が１，２，７，１２，１３，１６，１７，１８，１９，２７の化合物であり、特に好適な化合物は番号が１，２，７，１２および１７の化合物である。
【０２３６】
【表１】
2008543771.tif 000033
【０２３７】
【表２】
2008543771.tif 000034
【０２３８】
【表３】
2008543771.tif 000035
【０２３９】
【表４】
2008543771.tif 000036
【０２４０】
【表５】
2008543771.tif 000037
【０２４１】
【表６】
2008543771.tif 000038
【０２４２】
【表７】
2008543771.tif 000039
【０２４３】
【表８】
2008543771.tif 000040
【実施例１】
【０２４４】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２４５】
【化３１】
2008543771.tif 000041
【０２４６】
ａ．    ４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０２４７】
【化３２】
2008543771.tif 000042
【０２４８】
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．５ｇ，２２．３ミリモル）で処理した後、周囲温度で０．５時間撹拌した。その不均一な混合物を還流に３時間加熱した後、揮発物を減圧下で除去した。その残留物を氷水の中に注ぎ込んだ後、エチルエーテルで６回抽出した。その有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで黄色の固体を得た（３．７ｇ，９５％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０２４９】
ｂ．    ４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０２５０】
【化３３】
2008543771.tif 000043
【０２５１】
４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ，５．６８ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアンモニアを１０分間吹き込んだ後、その溶液を室温で一晩撹拌した。その黄色の沈澱物を濾過で取り出し、ＥＯＡｃで洗浄した後、真空下で乾燥させることで高純度の生成物を得た（８８０ｍｇ，９９％）．１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
【０２５２】
方法  Ａ：
ａ．    ４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２５３】
【化３４】
2008543771.tif 000044
【０２５４】
４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４４６．８ｍｇ，２．８５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５８３．１ｍｇ，３．１３ミリモル）に続いてＤＩＥＡ（７３６．７ｍｇ，５．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を１００℃で撹拌した。２時間にそれを室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３  ´  ４ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を白色の粉末として得た（８１８ｍｇ，９３．６％）．１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ５Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３０８．２，測定値３０８．２．
【０２５５】
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２５６】
【化３５】
2008543771.tif 000045
【０２５７】
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５９．１ｍｇ，０．１９ミリモル）とＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（５２ｍｇ，０．６２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で０．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（４８ｍｇ，７４．６％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３３７．２，測定値３３７．３．
【０２５８】
ｃ．    ４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩
【０２５９】
【化３６】
2008543771.tif 000046
【０２６０】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．１ｍｇ，０．０６６ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で処理した。１４時間後の混合物に蒸発そして乾燥を真空下で受けさせることで表題の化合物を得た。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１７Ｎ６Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２３７．１，測定値２３７．２．
【０２６１】
ｄ．  （４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２６２】
【化３７】
2008543771.tif 000047
【０２６３】
４−イソプロポキシアニリン（９．０６ｇ，６０．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）とピリジン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１０．９ｇ，５４．０ミリモル）を〜１分かけて短時間氷浴で冷却しながら分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、均一な溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、０．６  Ｍ  ＨＣｌ（１  ´  ７５０ｍＬ）そして０．０２５  Ｍ  ＨＣｌ（１  ´  １  Ｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を明紫−白色の固体として得た（１６．６４ｇ，９８％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ５（ＭＨ）＋として計算した値３１７．１，測定値６３３．２（２ＭＨ）＋．
【０２６４】
ｅ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２６５】
【化３８】
2008543771.tif 000048
【０２６６】
４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩（２３ｍｇ，０．０６６ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２２．８ｍｇ，０．０７２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（１７ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら還流に３時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その黄色の残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（１２．７ｍｇ，４６．８％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４１４．２，測定値４１４．２．
【０２６７】
方法  Ｂ：
ｆ．    ４−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２６８】
【化３９】
2008543771.tif 000049
【０２６９】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６７．４ｍｇ，１．４４ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４３２．１ｍｇ，１．３６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３  ´  ３ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで生成物を白色の固体として得た（４５９ｍｇ，９３％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値３６４．２，測定値３６４．４．
【０２７０】
ｇ．    ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド  
【０２７１】
【化４０】
2008543771.tif 000050
【０２７２】
４−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ，０．４７ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で処理した。２時間後のそれに蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をＭｅＯＨ中２  ＭのＮＨ３  で中和した。溶媒を高真空下で蒸発させることで表題の化合物を得た（１１９ｍｇ，９７％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値２６４．２，測定値２６４．３．
【０２７３】
ｈ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２７４】
【化４１】
2008543771.tif 000051
【０２７５】
ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（３０２．１ｍｇ，１．１５ミリモル）と４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１５７ｍｇ，１．０ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（２５８．５ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し続けた後、ＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（１６７ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を１００℃に０．５  時間加熱した。それを水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その粗油をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を得た（４５ｍｇ，１１％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４１４．２，測定値４１４．４．
【実施例２】
【０２７６】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２７７】
【化４２】
2008543771.tif 000052
【０２７８】
ａ．    ４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド  トリフルオロ酢酸
【０２７９】
【化４３】
2008543771.tif 000053
【０２８０】
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ，０．７６ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した後、この混合物を一晩撹拌した。それに蒸発を減圧下で受けさせることで白色の固体を得たが、これは高純度であり、次の段階の反応で直接用いた。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１４Ｎ５Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２０８．１，測定値２０８．１．
【０２８１】
ｂ．    ４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２８２】
【化４４】
2008543771.tif 000054
【０２８３】
４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒドトリフルオロ酢酸塩（０．７６ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（２５３．７ｍｇ，０．８０ミリモル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（３９６ｍｇ，３．０６ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃に  ２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２  ´  ２ｍＬ）そしてＥｔＯＡｃ（２  ´  １ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を明黄色の固体として得た（１２０ｍｇ，４１％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３８５．２，測定値３８５．２．
【０２８４】
ｃ．    ジフェニルメタノン  Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム
【０２８５】
【化４５】
2008543771.tif 000055
【０２８６】
ＫＯＨ粉末（１．２４ｇ，２２ミリモル）と  ベンゾフェノンオキシム（１．９７ｇ，１０ミリモル）をＤＭＳＯ（２３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液に塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン（２．１０ｇ，１１ミリモル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で３日間撹拌したままにし、水で希釈した後、エチルエーテルで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることでほとんど高純度の生成物を得た。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．５０（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３１１．２，測定値３１１．２．
【０２８７】
ｄ．    二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン
【０２８８】
【化４６】
2008543771.tif 000056
【０２８９】
ジフェニルメタノン  Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム（２．５ｇ，８．０６ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら還流に加熱した。２時間後の混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。その水相に蒸発乾固を真空下で受けさせることで表題の化合物を得た（７４０ｍｇ，６３％）．１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値１４７．１，測定値１４７．１．
【０２９０】
ｅ．    ４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２９１】
【化４７】
2008543771.tif 000057
【０２９２】
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（２０．９ｍｇ，０．０５４ミリモル）と二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩（１２ｍｇ，０．０５４ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に０．５時間加熱した後、溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させた。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、その残留物を調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を白色の固体として得た（１６．４ｍｇ，５８．９％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ８Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５１３．２，測定値５１３．３．
【実施例３】
【０２９３】
４−｛６−アミノ−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２９４】
【化４８】
2008543771.tif 000058
【０２９５】
ａ．    ジフェニルメタノン  Ｏ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−オキシム
【０２９６】
【化４９】
2008543771.tif 000059
【０２９７】
実施例２ｃの合成手順に従った。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．５２（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２９８】
ｂ．    塩酸３−アミノオキシ−プロパン−１−オール
【０２９９】
【化５０】
2008543771.tif 000060
【０３００】
実施例２ｄの合成手順に従った。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０３０１】
ｃ．    ４−｛６−アミノ−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３０２】
【化５１】
2008543771.tif 000061
【０３０３】
調製を３−アミノオキシ−プロパン−１−オールをＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は実施例２ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ７Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値４５８．２，測定値４５８．２．
【実施例４】
【０３０４】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３０５】
【化５２】
2008543771.tif 000062
【０３０６】
ａ．    （４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３０７】
【化５３】
2008543771.tif 000063
【０３０８】
調製を４−ピペリジノアニリンおよびトルエン溶媒を用いて本質的に実施例１ｄに記述した如く実施した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（５：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  (R)  ＥｔＯＡｃ  (R)  ９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で目標の化合物を灰色の粉末として得た（１．４１６ｇ，７３％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）として計算した値３４２．１，測定値３４２．２．
【０３０９】
ｂ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３１０】
【化５４】
2008543771.tif 000064
【０３１１】
調製を（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４３９．３，測定値４３９．２．
【実施例５】
【０３１２】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０３１３】
【化５５】
2008543771.tif 000065
【０３１４】
ａ．    （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３１５】
【化５６】
2008543771.tif 000066
【０３１６】
４−モルホリノアニリン（１．０１ｇ，５．６８ミリモル）とＣａＣＯ３（７４３ｍｇ，７．４２ミリモル）（１０  ミクロンの粉末）の混合物にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１．４９ｇ，７．３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液による処理を氷浴上で空気下で受けさせた。その濃密ではあるが容易に撹拌可能な反応スラリーを氷浴上で１−２分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。次に、そのスラリーを９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）で希釈した後、フラッシュシリカカラム（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に直接かけることで材料を０．７ｇ  得た。これを熱トルエン（２５ｍＬ）と一緒にしてすり潰して更に精製することで表題の化合物を明オリーブ緑色の粉末として得た（４４４ｍｇ，２３％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，４Ｈ）．
【０３１７】
ｂ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０３１８】
【化５７】
2008543771.tif 000067
【０３１９】
調製を（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１Ｈｎｍ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
【実施例６】
【０３２０】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３２１】
【化５８】
2008543771.tif 000068
【０３２２】
ａ．    ２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０３２３】
【化５９】
2008543771.tif 000069
【０３２４】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ，４５．０ミリモル）とシクロブタノール（３．４０ｇ，４７．２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で激しく撹拌しながらこれに空気下でＮａＨ（１．１８ｇ，４６．７ミリモル）を〜１０−２０秒かけて３分割して加えた（注：過度に気体が発生）。反応残留物を追加的ＴＨＦ（５ｍＬ）で濯いで落下させた後、氷浴の中に入れて正のアルゴン圧力下で更に１−２分間撹拌した。次に、その氷浴を取り外した後、褐色の均一な溶液を１時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を減圧下８０℃で受けさせ、それを０．７５  Ｍ  ＥＤＴＡ（テトラナトリウム塩）（１５０ｍＬ）で取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１  ´  １００ｍＬ，１  ´  ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２  ´  １００ｍＬ）で取り上げた後、減圧下６０℃で濃縮することで表題の化合物を濃密な暗黄褐色の油として得たが、これは放置すると結晶化した（７．０１ｇ，８０％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４および０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０３２５】
ｂ．    ６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０３２６】
【化６０】
2008543771.tif 000070
【０３２７】
フラスコに１０％重量／重量のＰｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を入れて、それをアルゴンで穏やかにフラッシュ洗浄しながら、そのフラスコの側面に沿ってＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた後、この上に示した段階で調製したままの２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ，２５ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を〜５ｍＬ  ずつ加えた（注：空気の存在下でＰｄ／Ｃに揮発性有機物を大規模に添加する時には発火に注意すべきである）。次に、そのフラスコに真空排気を１回受けさせた後、撹拌をＨ２バルーン圧力下室温で２時間実施した。次に、その反応物を濾過し、透明な黄褐色の濾液を濃縮し、トルエン（２  ´  ５０ｍＬ）で取り上げることで残存ＭｅＯＨを除去した後、減圧下で濃縮することで粗表題化合物を半透明の暗褐色の油として得たが、それはトルエンの臭気を若干有していた（４．４１ｇ）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１および２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ（ＭＨ＋）として計算した値１６５．１，測定値１６５．２．
【０３２８】
ｃ．    （６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３２９】
【化６１】
2008543771.tif 000071
【０３３０】
この上に示した段階で調製したままの６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ，２５ミリモル）とＣａＣＯ３（３．２５ｇ，３２．５ミリモル）（１０  ミクロンの粉末）の混合物にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（５．５４ｇ，２７．５ミリモル）をトルエン（２８ｍＬ）に入れることで生じさせた均一な溶液を用いた処理を室温で一度に受けさせた後、撹拌を２時間実施した。次に、その反応混合物をフラッシュシリカカラム（９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  (R)  ９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に直接充填することで材料を５．６５ｇ得て、それを熱トルエン（１  ´  ２００ｍＬ）と一緒にしてすり潰して更に精製することで表題の化合物を得た（４．４５ｇ，５４％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５（ＭＨ＋）として計算した値３３０．１，測定値３３０．１．
【０３３１】
ｄ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３３２】
【化６２】
2008543771.tif 000072
【０３３３】
調製を（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２および２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２７．２，測定値４２７．２．
【実施例７】
【０３３４】
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシム
【０３３５】
【化６３】
2008543771.tif 000073
【０３３６】
実施例１ｃとして調製した粗４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩（４５．３ｍｇ，０．１３ミリモル）と（４−イソプロピルフェニル）−酢酸（２３ｍｇ，０．１３ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＨＯＢＴ（２５．７ｍｇ，０．１７ミリモル）に続いてＨＢＴＵ（６３．６ｍｇ，０．１７ミリモル）およびＤＩＥＡ（８３．４ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗材料を調製用ＴＬＣ  プレートに直接充填することで精製した（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）（８．６ｍｇ，１６．７％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９７．２，測定値３９７．３．
【実施例８】
【０３３７】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
【０３３８】
【化６４】
2008543771.tif 000074
【０３３９】
（４−イソプロピルフェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３４０】
【化６５】
2008543771.tif 000075
【０３４１】
４−イソプロピルアニリン（３．０２ｇ，２２．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（４．０９ｇ，２０．３ミリモル）を〜３０秒かけて氷浴で短時間冷却しながら分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後の均一な溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．６Ｍ  ＨＣｌ（１  ´  ２５０ｍＬ），０．０２５Ｍ
ＨＣｌ（１  ´  ４００ｍＬ），水（１  ´  １００ｍＬ）そして１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１  ´１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を明桃色の固体として得た（５．８０ｇ，９５％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４（２ＭＨ）＋として計算した値６０１．２，測定値６０１．３．
【０３４２】
ｂ．    ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
【０３４３】
【化６６】
2008543771.tif 000076
【０３４４】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ，１．０ミリモル）と（４−イソプロピルフェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（３００ｍｇ，１．０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還
流に２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。その残留物を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した後、その溶液を一晩撹拌した。その有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をＭｅＯＨ中２  Ｍの  ＮＨ３  で中和した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、その有機相を乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た材料をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  (R)  １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を得た（１２６ｍｇ，５１％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２４８．２，測定値２４８．２．
【０３４５】
ｃ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
【０３４６】
【化６７】
2008543771.tif 000077
【０３４７】
ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミドをピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いて１ｈの合成手順に従った。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９８．２，測定値３９８．３．
【実施例９】
【０３４８】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
【０３４９】
【化６８】
2008543771.tif 000078
【０３５０】
ａ．    ４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
【０３５１】
【化６９】
2008543771.tif 000079
【０３５２】
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５．１ｍｇ，０．４４ミリモル）とＥｔＯＮＨ２．ＨＣｌ（１２８．６ｍｇ，１．３２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で０．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた後、その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させることで白色の固体を得たが、それは１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）で２種類の異性体の混合物（２：１の比率）であることが分かる。調製用ＴＬＣによる精製（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で２種類の高純度異性体を得た。主異性体はａｎｔｉ−異性体（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関して）であると割り当てる（８７．７ｍｇ，５６．９％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３５１．２，測定値３５１．３．
【０３５３】
ｂ．    ４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してｓｙｎ−配置）
【０３５４】
【化７０】
2008543771.tif 000080
【０３５５】
調製を実施例９ａに記述した如く実施した。それは主要ではない異性体に相当し、これはｓｙｎ−異性体（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関して）であると割り当てる（４０ｍｇ，２６％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３５１．２，測定値３５１．３．
【０３５６】
ｃ．    ４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
【０３５７】
【化７１】
2008543771.tif 000081
【０３５８】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ａｎｔｉ−異性体）（３６．８ｍｇ，０．１０５ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）で２時間処理した後、溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た材料をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に再溶解させ、（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（３６．５ｍｇ，０．１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（５４．３ｍｇ，０．４２ミリモル）と混合した。その反応混合物を９５  Ｃに１時間加熱し、濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  (R)  ５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（１４．４ｍｇ，３２％）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
【実施例１０】
【０３５９】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してｓｙｎ−配置）
【０３６０】
【化７２】
2008543771.tif 000082
【０３６１】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペ
ラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのｓｙｎ−異性体をそれのａｎｔｉ−異性体の代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．４８（九重線，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
【実施例１１】
【０３６２】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３６３】
【化７３】
2008543771.tif 000083
【０３６４】
（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３３Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４５３．３，測定値４５３．３．
【実施例１２】
【０３６５】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３６６】
【化７４】
2008543771.tif 000084
【０３６７】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエ
ステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４および２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
【実施例１３】
【０３６８】
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−エチル−オキシム（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
【０３６９】
【化７５】
2008543771.tif 000085
【０３７０】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ａｎｔｉ−と  ｓｙｎ−異性体の両方の混合物，３７ｍｇ，０．１１ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）で２時間処理した後、有機溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た材料を精製無しに次の連成反応で用いた。この上に示した材料と（４−イソプロピルフェニル）−酢酸（１８．７ｍｇ，０．１１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＨＯＢＴ（２０．９ｍｇ，０．１４ミリモル）に続いてＨＢＴＵ（５１．９ｍｇ，０．１４ミリモル）およびＤＩＥＡ（６７．９ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。その反応溶液を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物に調製用ＴＬＣ精製（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を直接受けさせることで２種類の生成物を得たが、これは−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関してａｎｔｉ−とｓｙｎ−異性体の混合物であることが分かった。主異性体は白色の固体である（５．３ｍｇ，１２．３％の単離収率）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４１１．２，測定値４１１．３．
【実施例１４】
【０３７１】
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−エチル−オキシム（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ
−に関してｓｙｎ−配置）
【０３７２】
【化７６】
2008543771.tif 000086
【０３７３】
調製を実施例１３に記述した如く実施した。主要ではない異性体は白色の固体である（１．８ｍｇ，４．２％の単離収率）．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４１１．２，測定値４１１．３．
【実施例１５】
【０３７４】
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０３７５】
【化７７】
2008543771.tif 000087
【０３７６】
調製を（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９１（ｂｒ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，８Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ３（ＭＨ＋）として計算した値４５５．２，測定値４５５．２．
【実施例１６】
【０３７７】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３７８】
【化７８】
2008543771.tif 000088
【０３７９】
調製を塩酸２−アミノオキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノンをＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は実施例２ｃに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３５Ｎ８Ｏ５（ＭＨ＋）として計算した値５２７．３，測定値５２７．１．
【実施例１７】
【０３８０】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３８１】
【化７９】
2008543771.tif 000089
【０３８２】
ａ．    ２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０３８３】
【化８０】
2008543771.tif 000090
【０３８４】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０１ｇ，４４．４ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびシクロペンタノール（３．９ｇ，４５．３ミリモル）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水素化ナトリウム（１．３ｇ，５４．２ミリモル）を分割して〜３０秒かけて氷浴で０℃に冷却しながら加えた。撹拌を０℃で５分間実施した後、氷浴を取り外し、その反応物を室温で３時間撹拌した。次に、それに濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で強力に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，９：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで高純度の２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た（０．４ｇ，４％）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０３８５】
ｂ．    ６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０３８６】
【化８１】
2008543771.tif 000091
【０３８７】
２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．３０９９ｇ，１．４９ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。その溶液に脱気を受けさせた後、撹拌を水素雰囲気下で一晩継続した。それをセライトの詰め物に通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで所望生成物を褐色の油として得た（２４８ｍｇ，９４％の収率）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏとして計算した値１７８．２３，測定値［Ｍ＋４１＋１］＋２２０．０．
【０３８８】
ｃ．    （６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３８９】
【化８２】
2008543771.tif 000092
【０３９０】
６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２４８ｇ，１．３９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（０．２８０ｇ，１．３９ミリモル）を分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、有機層中に重質の沈澱物が生じた。その有機層を濾過することで表題の化合物を明桃色の固体として得た（０．３６８ｇ，７７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０３９１】
ｄ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３９２】
【化８３】
2008543771.tif 000093
【０３９３】
調製を（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（６−シクロシクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８７および２．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
【実施例１８】
【０３９４】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３９５】
【化８４】
2008543771.tif 000094
【０３９６】
ａ．    塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０３９７】
【化８５】
2008543771.tif 000095
【０３９８】
４．９ｇ（３０．４ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンを７０ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに６．４ｇ（３２ミリモル）のクロロ蟻酸４−ニトロフェニルを１６ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後の混合物を１時間撹拌した後、濾過した。沈澱物を
最初に無水ＴＨＦ（２  ｘ  １０ｍＬ）に続いて無水  ＤＣＭ（３  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることでオフホワイトの固体を１０ｇ得た．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋．
【０３９９】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０４００】
【化８６】
2008543771.tif 000096
【０４０１】
調製を（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４２５．２，測定値４２５．１．
【実施例１９】
【０４０２】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
【０４０３】
【化８７】
2008543771.tif 000097
【０４０４】
ａ．    （４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４０５】
【化８８】
2008543771.tif 000098
【０４０６】
調製を４−シクロヘキシルアニリンを４−イソプロピルアニリンの代わりに用いる以外は本質的に実施例８ａに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．８２（１１Ｈ）．
【０４０７】
ｂ．    ４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
【０４０８】
【化８９】
2008543771.tif 000099
【０４０９】
調製を（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。．１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４３８．３，測定値４３８．３．
【実施例２０】
【０４１０】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０４１１】
【化９０】
2008543771.tif 000100
【０４１２】
調製を４−クロロフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９０．１，測定値３９０．２．
【実施例２１】
【０４１３】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
【０４１４】
【化９１】
2008543771.tif 000101
【０４１５】
調製を４−フェノキシフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４８．２，測定値４４８．２．
【実施例２２】
【０４１６】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【０４１７】
【化９２】
2008543771.tif 000102
【０４１８】
調製を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９９．２，測定値３９９．３．
【実施例２３】
【０４１９】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
【０４２０】
【化９３】
2008543771.tif 000103
【０４２１】
調製を４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９８．２，測定値３９８．３．
【実施例２４】
【０４２２】
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４２３】
【化９４】
2008543771.tif 000104
【０４２４】
調製を４−アミノ−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムを４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
【実施例２５】
【０４２５】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４２６】
【化９５】
2008543771.tif 000105
【０４２７】
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４３．２，測定値４４３．３．
【実施例２６】
【０４２８】
４−（６−アミノ−５−｛［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシイミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４２９】
【化９６】
2008543771.tif 000106
【０４３０】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（４４．７ｍｇ，０．１０１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にエチルイソシアネート（１０．８ｍｇ，０．１５２ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水そしてＭｅＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させることで所望生成物を白色の固体として得た．１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，
２Ｈ），３．２２−３．５４（１０Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５１４．３，測定値５１４．３．
【実施例２７】
【０４３１】
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４３２】
【化９７】
2008543771.tif 000107
【０４３３】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（７０．８ｍｇ，０．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｓＣｌ（４５．８ｍｇ，０．４ミリモル）およびＤＩＥＡ（（７７．６ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。そのＣＨ２Ｃｌ２  抽出液に蒸発を受けさせた後、その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望の生成物を得た。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３３Ｎ８Ｏ４Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５２１．２，測定値５２１．３．
【実施例２８】
【０４３４】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０４３５】
【化９８】
2008543771.tif 000108
【０４３６】
調製を塩酸２−アミノオキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．４７（８Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５３８．３，測定値５３８．３．
【実施例２９】
【０４３７】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０４３８】
【化９９】
2008543771.tif 000109
【０４３９】
調製を二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例５ｂに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５４０．３，測定値５４０．３．
【実施例３０】
【０４４０】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４４１】
【化１００】
2008543771.tif 000110
【０４４２】
調製を二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８３および２．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８２（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５２６．３，測定値５２６．２．
【実施例３１】
【０４４３】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４４４】
【化１０１】
2008543771.tif 000111
【０４４５】
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８３および２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８７（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４５６．２，測定値４５６．２．
【実施例３２】
【０４４６】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０４４７】
【化１０２】
2008543771.tif 000112
【０４４８】
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例５ｂに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４７０．３，測定値４７０．２．
【実施例３３】
【０４４９】
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４５０】
【化１０３】
2008543771.tif 000113
【０４５１】
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２７に記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２および２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８７（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ５Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５３４．２，測定値５３４．２．
【実施例３４】
【０４５２】
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミ
ド
【０４５３】
【化１０４】
2008543771.tif 000114
【０４５４】
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４５４．３，測定値４５４．２．
【実施例３５】
【０４５５】
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０４５６】
【化１０５】
2008543771.tif 000115
【０４５７】
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２７に記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３４Ｎ９Ｏ４Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５３２．２，測定値５３２．１．
【実施例３６】
【０４５８】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−
ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０４５９】
【化１０６】
2008543771.tif 000116
【０４６０】
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値５２４．３，測定値５２４．３．
【実施例３７】
【０４６１】
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
【０４６２】
【化１０７】
2008543771.tif 000117
【０４６３】
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。．１ＨｎｍＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ８Ｏ３（ＭＨ
）＋として計算した値４９７．２，測定値４９７．３．
【０４６４】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の生物学的活性
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤が示す生物学的活性を測定する時に下記の代表的検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
【０４６５】
インビトロ検定
本発明の範囲内の式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤が示す生物学的活性を測定する時に下記の代表的なインビトロ検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
【０４６６】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３燐酸化の阻害がＦＬＴ３酵素およびＦＬＴ３活性に依存する細胞プロセスの特異的阻害の例である。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害を本発明の範囲内の化合物が示すＦＬＴ３，ｃ−ＫｉｔおよびＴｒｋＢ非依存性細胞障害の試験として用いる。本明細書に示す実施例の全部がＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ３−依存性細胞反応の有意な特異的阻害を示す。本明細書に示す実施例は、また、酵素活性検定においてＴｒｋＢおよびｃ−ｋｉｔキナーゼの特異的阻害も示す。本ＦＬＴ３阻害剤はまた細胞透過性も示す。
【０４６７】
ＦＬＴ３蛍光偏光キナーゼ検定
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤がインビトロキナーゼ検定で示す活性を測定する目的で、ヒトＦＬＴ３受容体の単離キナーゼドメイン（ａ．ａ．５７１−９９３）の阻害を下記の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルを用いて実施した。このＦＬＴ３ＦＰ検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いる。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下する。そのＦＬＴ３キナーゼ反応体を室温において下記の条件下で３０分間インキュベートする：ＤＭＳＯ中１０ｎＭのＦＬＴ３５７１−９９３，２０ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１％の化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させる。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートする。
【０４６８】
データ点は全部が三重複サンプルの平均である。阻害およびＩＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ  媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
【０４６９】
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞増殖の阻害
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤が示す細胞効力を評価する目的で、ＦＬＴ３特異的増殖阻害の測定を白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を用いて実施した。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬ  サブタイプ  Ｍ４）（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００およびＱｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃ
ｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７：１２０−１２４を参照）。ＭＶ４−１１細胞は活性ＦＬＴ３ＩＴＤ無しでは増殖も生存もできない。
【０４７０】
ＩＬ−３依存性マウスｂ−細胞リンパ腫細胞株Ｂａｆ３を対照として用い、本ＦＬＴ３阻害剤化合物による非特異的増殖阻害を測定することで、本ＦＬＴ３阻害剤化合物が示す選択性を立証した。
【０４７１】
試験化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を量化した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）、ＦＢＳを１０％そしてＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞それぞれ用のＧＭ−ＣＳＦを１ｎｇ／ｍｌまたはＩＬ−３を１ｎｇ／ｍｌ入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。
【０４７２】
前記細胞に化合物の希釈液または０．１％ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件（３７℃，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。ＭＶ４−１１細胞が５０％血漿中で増殖することに関する活性を測定する目的で、細胞を増殖用培地とヒト血漿が１：１の混合物（１００μＬの最終体積）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養した。全細胞増殖を測定する目的で、製造業者の使用説明書に従って、各穴に等しい体積の細胞ＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体を加えた後、発光を量化した。全細胞増殖を３日目（７２時間の増殖および／または化合物処理）の全細胞数と比較した０日目の細胞数の発光カウント数（相対的光単位、ＲＬＵ）の差として量化した。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害と定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ媒体対照が示したＲＬＵシグナルとしてゼロパーセント阻害を定義した。データ点は全部が三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ媒体対照の３日目における全細胞増殖の５０％阻害をもたらす化合物用量に相当する。阻害およびＩＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０４７３】
ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、従って増殖に関してＦＬＴ３活性に完全に依存する。ＭＶ４−１１細胞に対して強力な活性を示すことは本発明の望ましい性質であると期待する。それとは対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３によって推進され、従ってそれを試験化合物のための非特異的毒性対照として用いる。本発明における化合物実施例は全部が３ｕＭの用量で示した阻害は＜５０％であり（データは含めていない）、このことは、本化合物は細胞障害をもたらさずかつＦＬＴ３に良好な選択性を示すことを示唆している。
【０４７４】
細胞が基になったＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴ  リガンド誘野生型ＦＬＴ３燐酸化の特異的細胞阻害を下記の様式で測定した。ＦＬＴ３受容体を過剰発現するＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。そのＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞株は親Ｂａｆ３細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３による安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３リガンドの存在下の増殖能力に関して受けさせた。
【０４７５】
Ｂａｆ３細胞をＲＰＭＩ  １６４０（ＦＢＳを１０％，ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＦＬＴ  リガンドを１０ｎｇ／ｍｌ入れておいた）に入れて３７℃において５％ＣＯ２下で維持した。野生型ＦＬＴ３受容体の活性および燐酸化の直接的阻害を測定する
目的で、他のＲＴＫ用として開発された方法（Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ
ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４およびＢａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ  ＡＣ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ細胞−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９を参照）と同様なサンドイッチＥＬＩＳＡ方法を開発した。２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１ｘ１０６／ｍＬ）を９６穴皿に入れておいたＲＰＭＩ  １６４０（血清を０．５％およびＩＬ−３を０．０１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて１６時間平板培養した後、化合物またはＤＭＳＯ媒体と一緒に１時間インキュベートした。細胞に１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ＃３０８−ＦＫ）による処理を３７℃で１０分間受けさせた。細胞を沈澱させ、洗浄した後、１００ｕｌの溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭｍｇＣｌ２，１０ｍＭ
ピロ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れて溶解させた。溶解物を１０００ｘｇの遠心分離に４℃で５分間かけることで透明にした。細胞溶解物を白色壁の９６穴ミクロタイター（Ｃｏｓｔａｒ＃９０１８）プレート［５０ｎｇ／穴の抗−ＦＬＴ３抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃａｔ＃ｓｃ−４８０）による被覆およびＳｅａＢｌｏｃｋ反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７５２７）によるブロッキングを受けさせておいた］に移した。溶解物を４℃で２時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次に、プレートを希釈度が１：８０００のＨＲＰ−接合抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃１６−１０５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７０７０）を用いたシグナル検出を製造業者の使用説明書に従ってＢｅｒｔｈｏｌｄ  ミクロプレート照度計を用いて実施した。データ点は全部が三重複サンプルの平均である。０．１％ＤＭＳＯ対照存在下におけるＦｌｔ  リガンド刺激ＦＬＴ３燐酸化の全相対光単位（ＲＬＵ）を０％阻害として定義しそして溶解物が基底状態で示す全ＲＬＵを１００％阻害と定義した。阻害およびＩＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０４７６】
生物学的データ
ＦＬＴ３に関する生物学的データ
代表的なＦＬＴ３阻害剤化合物が示した活性を本明細書の以下に示すチャートに示す。活性の全部をμＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：ＦＬＴ３キナーゼ：＋１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：＋２０％．
【０４７７】
【表９】
2008543771.tif 000118
【０４７８】
【表１０】
2008543771.tif 000119
【０４７９】
【表１１】
2008543771.tif 000120
【０４８０】
他のＦＬＴ３阻害剤
本発明に従って使用可能な他のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には下記が含まれる：ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（またＣＥＰ  ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏがＣｅｐｈａｌｏｎにライセンスを供与）；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ  １４５６４（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ）．Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（またＰＫＣ  ４１２  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８，ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．にライセンスを供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；  ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス）にライセンスを供与，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）；およびＸＬ  ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）が含まれる。
【０４８１】
製剤
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合は本技術分野で公知の方法を用いて本明細書に記述するようにして実施可能である。本明細書に記述する調製および調合に加えて、本技術分野に記述された方法、例えば本明細書に引用した出版物などに記述された方法などを用いて、本発明のファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合を行って製薬学的組成物を生じさせることができる。例えば式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤に適した例をＷＯ−９７／２１７０１に見ることができる。それぞれ、式（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ９７／１６４４３に記述されている方法を用いて実施可能であり、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ９８／４０３８３およびＷＯ  ９８／４９１５７に記述されている方法に従って実施可能であり、そして式（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ００／３９０８２に記述され
ている方法に従って実施可能である。チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（ザルネストラ（商標），またＲ１１５７７７としても知られる）および活性が低い方の鏡像異性体の合成はＷＯ  ９７／２１７０１に記述されている方法を用いて実施可能である。チピファルニブは近い将来にザルネストラ（商標）として商業的に入手可能になると予測され、現在、要求（契約による）に応じてＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）から入手可能である。
【０４８２】
個別の製薬学的組成物を用いる場合、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の両方が有効成分として入っている単一の製薬学的組成物も同様に調製可能である。
【０４８３】
そのような個々の組成物または単一の組成物のいずれかを経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。徐放用製剤では、徐放性担体、典型的には高分子量担体と本発明の化合物を最初に有機溶媒に入れて溶解または分散させる。次に、その得た有機溶液を水溶液の中に加えることで水中油型エマルジョンを得る。そのような水溶液に好適には表面活性剤１種または２種以上を入れておく。その後、その水中油型エマルジョンから有機溶媒を蒸発させることで前記徐放性担体と本発明の化合物を含有する粒子が入っているコロイド状懸濁液を得る。
【０４８４】
本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２００ｍｇ／日にする。その範囲を好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から１０ｍｇ／日にする。本化合物を１日当たり１から５回の管理で投与してもよい。しかしながら、しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０４８５】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入器具または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体
状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０４８６】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別（または単一の組成物の場合には両方）に経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入っている液状形態にまた合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを入れることも可能である。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０４８７】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は有利に１日１回の投与（個別にか或は単一の組成物として）で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与（個別にか或は単一の組成物として）するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０４８８】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分（ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別にか或は単一組成物の場合には一緒に）を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０４８９】
本発明の製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から５００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１５ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から約１０ｍｇ／日である。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別にか或は単一組成物の場合には一緒に１日当たり１から４回またはそれ以上の回数、好適には１日当たり１から２回の計画で投与してもよい。
【０４９０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０４９１】
また、本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな脂質を用いてリポソームを生じさせることができ、そのような脂質には、これらに限定するものでないが、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンなど、およびステアリルアミン、中性脂肪、例えばトリグリセリドなどおよびこれらの組み合わせが含まれる。それらはコレステロールを含有していてもよいか或はコレステロールを含有していなくてもよい。
【０４９２】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をまた局所的に投与することも可能である。如何なる送達用器具も使用可能であり、例えば血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングなどを用いることができる。そのような器具用の送達システムには、当該化合物を投与者が制御した速度で送達する局所的注入カテーテルが含まれ得る。
【０４９３】
本発明は、腔内医学器具、好適にはステントおよび治療量の本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を含有して成る薬剤送達器具を提供する。別法として、本発明は、本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の片方または両方を腔内医学器具、好適にはステントを含んで成る薬剤送達器具を用いて治療的な量で個別に投与することも提供する。
【０４９４】
用語“ステント”は、カテーテルで送達可能な器具のいずれかを指す。ステントを常規通り用いて身体的異常、例えば手術外傷によって血管組織が望ましくなく内側に増殖することなどによる血管の封鎖を防止する。それはしばしば閉塞を取り除く目的で管腔の中に残すに適切な管状の膨張する格子型構造を有する。ステントは管腔壁に接触する表面と管腔に露出する表面を有する。その管腔壁に接触する表面が管の外側表面でありそして管腔に露出する表面が管の内側表面である。そのステントは重合体、金属または重合体と金属で出来ていてもよく、かつそれは場合により生分解性であってもよい。
【０４９５】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をステントにいろいろな生適合性材料のいずれかを用いていろいろな様式で取り込ませるか或は固着させることができる。典型的な１つの態様では、本化合物を高分子量マトリクス、例えば重合体であるポリピロールなどの中に直接取り込ませた後、それでステントの外側表面を被覆する。その化合物は前記重合体を貫通する拡散によって前記マトリクスから溶出してくる。ステントおよびステントを薬剤で被覆する方法は本技術分野で詳細に考察されている。別の典型的な態様では、ステントに最初に本化合物とエチレン−コ−酢酸ビニルとポリメタアクリル酸ブチルの溶液を含んで成る基礎層による被覆を受けさせる。次に、そのステントにポリメタアクリル酸ブチルのみを含んで成る外側層によるさらなる被覆を受けさせる。その外側層が拡散バリヤーとして働くことで、前記化合物があまりにも急速に溶出してそれを取り巻く組織の中に入り込むのを防止する。その外側層またはトップコートの厚みによって前記化合物が前記マトリクスから溶出する速度が決まる。ステントおよび被覆方法がＷＩＰＯ  公開ＷＯ９６３２９０７，米国公開番号２００２／００１６６２５およびそれらに開示されている引用文献に詳細に考察されている。
【０４９６】
本発明および本発明の典型的な態様および利点の理解および説明をより良好にする目的で、下記の実験章を言及する。
【０４９７】
実験
ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせによるＡＭＬ細胞増殖の阻害を試験した。２種類のＦＴＩ、即ちチピファルニブおよびＦＴＩ化合物１７６（“ＦＴＩ−１７６）および８種類の新規なＦＬＴ３阻害剤、即ち化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨを用いてＦＬＴ３−依存性細胞型の増殖をインビトロで阻害した（試験化合物を示す図５を参照）。
【０４９８】
試験を受けさせる細胞株に、増殖に関してＦＬＴ３ＩＴＤ変異活性に依存する細胞株（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ），増殖に関してＦＬＴ３ｗｔ活性に依存する細胞株（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３活性に依存しないで増殖する細胞株（ＴＨＰ−１）を含めた。ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）細胞を小児急性骨髄単球性白血病患者から得たが、これは１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬ  サブタイプ
Ｍ４）（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００およびＱｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７：１２０−１２４を参照）。Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ細胞株をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  ＨｅｎｒｉｃｈおよびＯｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手した。Ｂａｆ３  ＦＬＴ３細胞株は、親Ｂａｆ３細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３または結果として構成的活性化がもたらされるように受容体のジュキサタメンブレンドメイン（ｊｕｘａｔａｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｏｍａｉｎ）の中にＩＴＤが挿入されているＦＬＴ３のいずれかによる安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３リガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）の存在有りまたはいずれかの成長因子（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）に依存して起こす増殖の能力に関して受けさせた。ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＴＩＢ−２０２）細胞を小児ＡＭＬ患者から単離し、これはＮ−Ｒａｓ変異を有していたがＦＬＴ３は異常でなかった。その細胞は機能的ＦＬＴ３受容体を発現するが、Ｔ
ＨＰ−１細胞は生存および増殖に関してＦＬＴ３の活性に依存しない（データは示していない）。
【０４９９】
各細胞株が個々の化合物単独に対して示す用量反応の測定を標準的な７２時間細胞増殖検定で実施した（図６．１−６．８を参照）。あらゆる実験で標準的化学療法薬であるシタラビンを対照細胞障害剤として用いた。ＦＴＩであるチピファルニブが示す効力の範囲は細胞型に応じて高ナノモルから高ピコモル範囲である。ＦＬＴ３阻害剤である化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨは、個別に、増殖に関してＦＬＴ３に依存する細胞におけるＦＬＴ３推進増殖の阻害で高い効力を有する（ミクロモル以下）（１番目の系列の細胞障害剤であるシタラビンおよびチピファルニブに比べて）。そのような化学的に異なる化合物は各々が単独でＦＬＴ３に関連した疾患、例えばＦＬＴ３陽性ＡＭＬなどの治療で効力を示す。シタラビンによる増殖阻害はそれがＭＶ４−１１細胞におけるインビトロ活性に関して以前に報告された阻害に匹敵している（１−２μＭ）（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．他（２００４）“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ
ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．”Ｂｌｏｏｄ．１０４（４）：１１４５−５０）。試験を受けさせたＦＬＴ３阻害剤はＴＨＰ−１の増殖に対して全く効果を示さなかった。各化合物が各細胞株で示すＩＣ５０計算値を次の組み合わせ実験で用いることで、化合物の組み合わせが細胞増殖に対して示す相乗効果を計算した（本明細書の以下に示す図１０．１−１０．８および表１−３を参照）。
【０５００】
次に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａが１回の（ＩＣ５０以下の）用量でチピファルニブの効力に対して示す効果を試験した。各細胞株に１回分のＦＬＴ３阻害剤化合物Ａおよびいろいろな用量のチピファルニブを用いた処置を同時に受けさせた後、細胞の増殖を標準的７２時間細胞増殖プロトコルで評価した。次に、チピファルニブが示すＩＣ５０の計算を本明細書の以下に示す生物学的活性章に記述する手順に従って実施した（ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせが示した結果を示す図７ａ−ｃを参照）。試験を受けさせる細胞株に、増殖に関してＦＬＴ３ＩＴＤ変異活性に依存する細胞株（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ），増殖に関してＦＬＴ３ｗｔ活性に依存する細胞株（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３活性に依存しないで増殖する細胞株（ＴＨＰ−１）を含めた。
【０５０１】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａは、ＡＭＬ（ＭＶ４−１１）およびＦＬＴ３依存（Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３）細胞増殖の阻害に関してＦＴＩチピファルニブが示す効力を有意に高めた。（ａ）ＭＶ４−１１（５０ｎＭ）；（ｂ）Ｂａｆ３−ＩＴＤ（５０ｎＭ）および（ｃ）Ｂａｆ３−ＦＬＴ３（１００ｎＭ）細胞にＦＬＴ３阻害剤化合物ＡをＩＣ５０以下の用量で１回用いた場合、チピファルニブは、試験を受けさせた各細胞株毎に効力を３倍以上向上させた。このことは有意な相乗作用が存在することを示している。
【０５０２】
次に、ＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞株におけるＦＴＩチピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせの１回投与を評価した。この１回投与の組み合わせシナリオは、臨床で用いられる化学療法組み合わせの投薬方策にかなり相当している。この方法を用いて、細胞に各化合物または化合物組み合わせをＩＣ５０以下の用量で１回用いた処置を同時に受けさせた後、増殖の阻害を監視した。このような方法を用いて、ＦＴＩチピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの  ＩＣ５０以下の用量の組み合わせがＡＭＬ細胞株ＭＶ４−１１および他のＦＬＴ３依存性細胞の増殖を阻害する度合は加算を超えていることを確認する（図８ａ−ｄを参照）。このようなチピファルニブとの相乗効果は、増殖に関してＦＬＴ３に依存しない細胞（ＴＨＰ−１）の場合には観察されない。そのような相乗効果は、また、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとシタラ
ビンの組み合わせにも観察された。
【０５０３】
加うるに、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの１回投与組み合わせを試験することで、それの活性が化合物に特異的であるか或は機構が基になっているかを決定した。ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかをＩＣ５０以下の用量でチピファルニブと一緒に１回投与する試験をＭＶ４−１１増殖の阻害に関して実施した。チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかとチピファルニブの組み合わせはＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を阻害し、その効力は加算以上であることを観察した。このことは、いずれのＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせも相乗的にＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞の増殖を抑制するであろうことを示唆している。このような観察は新規であり、本分野の技術者にとって明らかなことではない。また、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかとシタラビンの組み合わせに関しても相乗性を観察した。
【０５０４】
ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩがＦＬＴ３依存性細胞株で示す相乗性を統計学的に評価する目的で、投薬組み合わせの評価をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いて実施した。Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．（１９８４）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５を参照。この方法を用いて、阻害剤を各化合物単独が示すＩＣ５０用量の比率で細胞に同時に添加する。データを集めた後、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙが記述したようにして、用量の比率を固定した組み合わせのイソボラー（ｉｓｏｂｏｌａｒ）分析を実施する。この分析を用いて組み合わせ指数、即ちＣＩを生じさせる。ＣＩ値が１であることは、化合物が示す挙動が加算的であることに相当し、ＣＩ値が＜０．９であることは相乗性があると見なし、そしてＣＩ値が＞１．１であることは拮抗性であると見なす。この方法を用いてＦＴＩとＦＬＴ３の複数の組み合わせに評価を受けさせた。各実験毎にＦＬＴ３依存性細胞株の各々における組み合わせＩＣ５０を個々の化合物毎に計算（図６．１−６．８を参照）した後、固定した比率の投薬（個々の化合物のＩＣ５０ｘ９，３，１，１／３，１／９を包含する用量範囲）を標準的細胞増殖検定で実施した。図１０．１−１０．８に、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙに従う固定比率投薬をイソボラー分析することで得た生データ［Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて得た］を要約する。イソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を用いて相乗性をグラフに示すことができる。加算的である組み合わせのデータ点は、所定用量効果のイソボラー線に沿って位置する（ＣＩ＝１）。相乗的である組み合わせのデータ点は、所定用量効果のイソボラー線の左側または下方に位置する（ＣＩ＜０．９）。拮抗的である組み合わせのデータ点は所定用量効果のイソボラー線の右側または上方に位置する（ＣＩ＞１．１）。図１０．１ａ−ｃに、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせがＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ｗｔＦＬＴ３で示したイソボラー分析値を要約する。このイソボラー分析により、組み合わせ用量を包含するあらゆる実験測定データ点で相乗性が観察され、その結果として、細胞増殖の５０％阻害（ＥＤ５０），細胞増殖の７５％阻害（ＥＤ７５）および細胞増殖の９０％阻害（ＥＤ９０）がもたらされた。そのようなデータ点は各々が有意にイソボラー（即ち加算）線の左側に位置し、このことは、有意な相乗性が存在することを示している。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせは結果として試験を受けさせたＦＬＴ３依存性細胞株の各々における増殖阻害に関して有意な相乗性を示した。図１０．１ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。
【０５０５】
加うるに、図１０．２ａ−ｂに、化学的に異なるＦＬＴ３阻害剤であるＬＴ３  阻害剤化合物Ｂとチピファルニブの組み合わせを用いた時のイソボラー分析の要約を示す。ＦＬ
Ｔ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｈとチピファルニブの組み合わせも試験を受けさせたあらゆるＦＬＴ３依存性細胞株において試験を実施したあらゆる用量で細胞増殖の抑制に関して相乗性を示した。図５．２ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。その上、図５．３ａ−ｃに、チピファルニブと別の化学的に異なるＦＬＴ３阻害剤（ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｅ）の組み合わせのイソボラー分析の要約も示す。試験を受けさせた他の組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｅとチピファルニブの組み合わせも異なる３種類の細胞系において試験を実施したあらゆる用量でＦＬＴ３依存性増殖を相乗的に阻害した。図５．３ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。
【０５０６】
組み合わせ検定を更に拡張する目的で、また、チピファルニブと相乗性を示すことが分かったＦＬＴ３阻害剤の各々を別のファルネシル転移酵素阻害剤であるＦＴＩ−１７６と組み合わせて試験した。表１−３に、この上に記述した３種類のＦＬＴ３依存性細胞株で試験した組み合わせ全部の結果の要約を示す。各組み合わせに関する組み合わせ指数を表１−３に含める。
【０５０７】
表１
表１：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時にＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞の増殖を相乗的に抑制する。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ  値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０５０８】
【表１２】
2008543771.tif 000121
【０５０９】
表２
表２：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時に１００ｎｇ／ｍｌのＦＬＴ  リガンドで刺激した
Ｂａｆ３−ＦＬＴ３細胞の増殖を相乗的に抑制する。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ  値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０５１０】
【表１３】
2008543771.tif 000122
【０５１１】
表３ 
表３：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時にＢａｆ３−ＩＴＤ細胞の増殖を相乗的に抑制する
。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ  値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０５１２】
【表１４】
2008543771.tif 000123
【０５１３】
用いたあらゆるＦＬＴ３依存性細胞株で試験を受けさせたＦＴＩとＦＬＴ３の組み合わせの全部に組み合わせ投薬の相乗性が観察される。ＦＴＩと  ＦＬＴ３阻害剤の組み合わせは個々の化合物が示す抗増殖効果を平均で３−４倍誘発する。ＦＬＴ３阻害剤と  ＦＴＩの組み合わせに関して観察した相乗性は機構が基になった現象であり、個々のＦＴＩまたはＦＬＴ３阻害剤が示す特異的な化学構造に関係しないと結論付けることができる。従って、ＦＬＴ３阻害剤とチピファルニブまたは他の如何なるＦＴＩとの如何なる組み合わせを用いた時にも相乗的増殖阻害を観察することができるであろう。
【０５１４】
ＦＬＴ３関連疾患の最終的治療目的は、病気の原因になる細胞の細胞死をもたらしかつ
病気の退行をもたらすことにある。ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＦＬＴ３依存性病気の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ細胞の細胞死に関して相乗性を示すか否かを測定する目的で、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせに試験をＭＶ４−１１細胞における蛍光標識付きアネキシン（ａｎｎｅｘｉｎ）Ｖの染色度合の向上を誘発するか否かに関して受けさせた。アネキシンＶがホスファチジルセリンと結合するとそれが原形質膜の内側小葉から原形質膜の外側小葉に転座し、これは細胞のアポトーシスを測定する充分に確立された方法である。ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌａｎｄ  Ｍ．，Ｌ．Ｊ．Ｎｉｅｌａｎｄ  他（１９９８）“Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｓｓａｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ．”Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．３１（１）：１−９を参照。
【０５１５】
チピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを単独でか或は固定した比率（各薬剤単独に関して計算したＥＣ５０を基にして４：１）でＭＶ４−１１細胞と一緒に標準的細胞培養条件下で４８時間インキュベートした。化合物と一緒にインキュベーションすることによる処置を受けさせた細胞を収穫した後、本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に示すプロトコルに従ってアネキシンＶ−ＰＥおよび７−ＡＡＤを用いた染色をＧｕａｖａ
Ｎｅｘｉｎアポトーシスキットを用いて実施した。アネキシンＶの染色は６０％がピークである、と言うのは、細胞はアポトーシスの後期に落下し始めて屑になると考えられるからである。しかしながら、このデータを用いてＥＣ５０を計算することができる、と言うのは、それのシグモイド動力学は一定しているからである。表１１ａに要約したデータから、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせの方がＭＶ４−１１細胞のアポトーシス誘発に関していずれの薬剤単独よりも有意に効力があると結論付ける。ＦＬＴ３阻害剤であるＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの場合にはアネキシンＶ染色の誘発に関するＥＣ５０が４倍以上シフトした。ＦＴＩチピファルニブの場合にはアネキシンＶ染色の誘発に関するＥＣ５０が８倍以上シフトした。また、この上に記述したＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いた統計学的分析を実施することでも、そのような組み合わせが示す相乗性の測定を実施した。図１１ｂに、アネキシンＶ染色の誘発におけるチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせのイソボラー分析を示す。データ点は全部がイソボラー線の有意に左側に位置する。その組み合わせが示したＣＩ値を図１１ｃの中の表に示す。アネキシンＶ染色（およびアポトーシスの誘発）に関して観察した相乗性の方が増殖に関してＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせに観察した相乗性よりも有意であった。ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する度合の大きさは本分野の技術者が予測することができなかった大きさである。従って、増殖で得たデータを基にして、また、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの如何なる組み合わせもＦＬＴ３依存性細胞（即ち、ＦＬＴ３疾患の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ）のアポトーシスの誘発に関して相乗性を示すであろう。
【０５１６】
ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせがＦＬＴ３依存性細胞のアポトーシスを相乗的に推進することを立証する目的で、数種のＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩチピファルニブの組み合わせにＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を誘発するか否かに関する試験を受けさせた。アポトーシスによる細胞死プロセスの最終的遂行における重要な段階であるカスパーゼ活性化をいろいろな細胞刺激で誘発することができるが、それには、成長因子の除去または成長因子受容体の阻害が含まれる［Ｈｅｎｇａｒｔｎｅｒ，ＭＯ．（２０００）“Ｔｈｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．”Ｎａｔｕｒｅ  ４０７：７７０−７６  ａｎｄ  Ｎｕｎｅｚ  Ｇ，Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ＭＡ，Ｈｕ
Ｙ，Ｉｎｏｈａｒａ  Ｎ．（１９９８）“Ｃａｓｐａｓｅｓ：ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７：３２３７−４５を参照］。細胞カスパーゼの活性化は合成カスパーゼ３／７基質（これは開裂を起こしてルシフェラーゼ酵素の基質を放出し、その基質が発光性生成物に変化し
得る）を用いて監視可能である。Ｌｏｖｂｏｒｇ  Ｈ，Ｇｕｌｌｂｏ  Ｊ，Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｒ．（２００５）“Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
Ｄｒｕｇｓ  １６：５９３−９を参照。カスパーゼの活性化の監視を、本明細書の以下に示す生物学的活性測定に示したプロトコルに従い、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＣａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ技術を用いて実施した。
【０５１７】
個々のＥＣ５０測定を実施することで、相乗性の組み合わせ分析のための用量比率を確立した。図１２ａ−ｄに、個々の薬剤の各々のＥＣ５０測定値の要約を示す。組み合わせ実験では、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ，ＣおよびＤをＭＶ４−１１細胞と一緒に固定した比率（各作用剤単独毎に計算したＥＣ５０を基にした）で用量を変えて（個々の化合物が示したＥＣ５０ｘ９，３，１，１／３，１／９を包含する範囲）標準的細胞培養条件下で２４時間インキュベートした。２４時間後にカスパーゼ３／７の活性を製造業者の指示に従って測定し、それを本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に詳述する。図１３．１−１３．３に、ＭＶ４−１１細胞においてチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ，ＣおよびＤの組み合わせを用いて観察したカスパーゼ活性化の相乗性（この上に記述したＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法による）の要約を示す。試験を実施したあらゆる用量および試験を受けさせたあらゆる組み合わせで相乗性を観察した。カスパーゼの活性化（およびアポトーシスの誘発）に関して観察した相乗性は、ＭＶ４−１１細胞における増殖に関してＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせで観察した相乗性に比べてずっと有意であった。ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する度合の大きさは、本分野の技術者が予測することができなかった大きさであった。従って、増殖で得たデータを基にして、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの如何なる組み合わせもまたＦＬＴ３依存性細胞（即ち、ＦＬＴ３疾患の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ）のアポトーシスの誘発に関して相乗性を示すであろう。
【０５１８】
ＦＬＴ３受容体の増殖効果にはＦＬＴ３受容体および下流のキナーゼ、例えばＭＡＰキナーゼなどの燐酸化が必要であることは充分に確立されている。Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３を参照。我々は、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩに関して観察した相乗性の分子機構は前記化合物がＡＭＬ細胞の増殖および生存に必要なＦＬＴ３受容体シグナル伝達の低下を誘発することに関係していると仮定する。これを試験する目的で、我々は、ＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体の燐酸化状態および下流のＦＬＴ３受容体の活性の標的、即ちＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）の燐酸化の両方を本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に詳述するプロトコルに従って市販の反応体を用いて検査した。ＭＶ４−１１細胞に指示濃度のＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを単独またはチピファルニブとの組み合わせを用いた処置を標的的細胞増殖条件下で４８時間受けさせた。ＦＬＴ３燐酸化の分析では、細胞を収穫し、ＦＬＴ３を免疫沈澱させた後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。ＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）の燐酸化の分析では細胞を収穫し、溶解させ、ＳＤＳ−Ｐａｇｅで分離した後、ニトロセルロースに移して、免疫ブロット分析を実施した。ＦＬＴ３燐酸化の定量的分析では、ホスホチロシン抗体を用いて免疫ブロットを検査した後、ｐｈｏｐｈｏＦＬＴ３シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓで量化した。次に、その免疫ブロットにストリッピングを受けさせた後、再検査することで、全ＦＬＴ３蛋白質シグナルを量化した。この全蛋白質シグナルに対する燐酸化の比率を用いて当該化合物が示す用量反応のおおよそのＩＣ５０を計算した。ＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ１／２）燐酸化の定量的分析では、免疫ブロットを燐特異的ＥＲＫ１／２抗体を用いて検査し、そしてｐｈｏｐｈｏＥＲＫ１／２シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓで量化
した。次に、その免疫ブロットにストリッピングを受けさせた後、再検査することで全ＥＲＫ１／２蛋白質シグナルを量化した。この全蛋白質シグナルに対する燐酸化の比率を用いて当該化合物が示す用量反応のおおよそのＩＣ５０を計算した。ＩＣ５０値の計算をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて実施した。この検査の結果を図１４に要約する。
【０５１９】
チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを組み合わせるとＦＬＴ３阻害剤化合物ＡがＦＬＴ３燐酸化およびＭＡＰキナーゼ燐酸化の両方を阻害する効力が２から３倍高くなることが分かる。このことは、前記化合物が抗増殖効果に対して示した効力が高くなることと一致している。ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせを用いた時に観察したＦＬＴ３燐酸化の効果は以前には報告されていなかった。そのようなＦＬＴ３燐酸化に対する効果の機構は未知ではあるが、この上に記述した増殖阻害に関して集めた実験データを基にして、如何なるＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせにも存在すると予測することができる。
【０５２０】
インビトロ生物学的活性測定
反応体および抗体
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒｇｌｏ増殖用反応体をＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ＧｕａｖａＮｅｘｉｎアポトーシス用反応体をＧｕａｖａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入した。Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ緩衝液およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ反応体をＰｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から購入した。蛍光偏光チロシンキナーゼキット（Ｇｒｅｅｎ）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。マウス抗−ホスホチロシン（４Ｇ１０）抗体をＵｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）から購入した。抗−ヒト  ＦＬＴ３（ウサギＩｇＧ）をＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ
Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から購入した。抗−ホスホ  Ｍａｐ  キナーゼおよび全ｐ４２／４４
Ｍａｐ  キナーゼ抗体をＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）から購入した。アルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ−抗−ウサギＩｇＧおよびヤギ−抗−マウスＩｇＧ抗体をＮｏｖａｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。燐酸ＤＤＡＯをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から購入した。あらゆる組織培養用反応体をＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。
【０５２１】
細胞株
ＴＨＰ−１（Ｒａｓ変異，ＦＬＴ３野生型）およびヒトＭＶ４−１１（ＦＬＴ３−内部直列重複またはｔ１５；１７転座を伴うＡＭＬ患者から単離したＩＴＤ変異体を構成的に発現する）ＡＭＬ細胞）（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００  ａｎｄ  Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３  Ｊａｎ；１７：１２０−１２４を参照）をＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。ヒト野生型ＦＬＴ３を発現するＩＬ−３依存性マウスＢ−細胞前駆細胞株Ｂａｆ３（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）およびＩＴＤ−変異ＦＬＴ３（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ），ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを２ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴリガンドを１０ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地で維持した。ＭＶ４
−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞は全部増殖に関してＦＬＴ３の活性に絶対的に依存する。ＧＭ−ＣＳＦはＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体の活性を向上させる。
【０５２２】
ＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ，Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＴＨＰ−１細胞の細胞増殖検定
試験化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン，ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを０．２ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴリガンドを１０ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たりで１０，０００個の細胞になるように平板培養する。その細胞に化合物の希釈液または０．１％ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、その細胞を標準的細胞増殖条件（３７℃，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。組み合わせ実験では、試験薬剤を前記細胞に同時に加えた。０日目の細胞数を３日目の全細胞数（７２時間の増殖および／または化合物による処置）と比較した発光カウント（相対光単位、ＲＬＵ）の差として全細胞増殖を量化する。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害として定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ培地対照が示すＲＬＵシグナルとして０パーセント阻害を定義する。あらゆるデータ点は三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ培地対照の３日目の全細胞増殖の５０％阻害をもたらす化合物用量に相当する。ＩＣ５０データ分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０５２３】
免疫沈澱および定量的免疫ブロット分析
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＥＭ（ウシ胎仔血清を１０％、ＧＭ−ＣＳＦを２ｎｇ／ｍｌ補充）に入れて増殖させて、１ｘ１０５から１ｘ１０６個の細胞／ｍｌの範囲に維持した。Ｍａｐキナーゼ燐酸化のウエスタンブロット分析では、条件毎に１Ｘ１０６個のＭＶ４−１１細胞を用いた。ＦＬＴ３−ＩＴＤ燐酸化を試験する免疫沈澱実験では、各実験条件毎に１ｘ１０７個の細胞を用いた。化合物で処置した後のＭＶ４−１１細胞を冷１ｘＰＢＳ
で１回洗浄した後、ＨＮＴＧ溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ
ＥＤＴＡ，１．５ｍＭｍｇＣｌ２，１０ｍＭ  ピロ燐酸Ｎａ）＋４ｕｌ／ｍｌのプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  カタログ＃Ｐ８３４０）＋４ｕｌ／ｍｌ  ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  カタログ＃Ｐ２８５０）を用いて溶解させた。核および屑を細胞溶解物から遠心分離（５０００ｒｐｍで５分間、４℃）で除去した。免疫沈澱の目的で細胞溶解物をアガロース−蛋白質Ａ／Ｇを用いて４℃で３０分間浄化した後、３ｕｇのＦＬＴ３抗体を用いて免疫沈澱を４℃で１時間起こさせた。次に、免疫複合体をアガロース−蛋白質Ａ／Ｇと一緒に４℃で１時間インキュベートした。蛋白質Ａ／Ｇ免疫沈澱物を１．０ｍＬのＨＮＴＧ溶解用緩衝液で３回洗浄した。免疫沈澱物および細胞溶解物（全体で４０ｕｇの蛋白質）を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離させた後、その蛋白質をニトロセルロース膜に移した。抗−ホスホチロシン免疫ブロット分析では、膜にＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いたブロッキングを受けさせ、ブロットを抗−ホスホチロシン（クローン  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス抗体を用いて２時間実施した。抗−ホスホＭＡＰキナーゼウエスタンブロットでは、膜にＳｕｐｅｒブロックを用いたブロッキングを１時間受けさせ、ブロットを一次抗体を用いて一晩実施した後、ＡＰ接合ヤギ−抗ウサギ二次抗体を用いたインキュベーションを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉ
ｍａｇｉｎｇ  装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。燐酸ＤＤＡＯシグナルの量化およびＩＣ５０の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ＩｍａｇｅＱｕａｎｔおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウエアを用いて実施した。
【０５２４】
アネキシンＶ染色
白血病性ＭＶ４−１１細胞株のアポトーシスを検査する目的で、細胞にチピファルニブおよび／またはＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを用いた処置を受けさせた後、アポトーシスを起こした細胞の原形質膜の外側小葉上のホスホチジルセリンと結合したアネキシンＶをＧｕａｖａＮｅｘｉｎ検定用反応体およびＧｕａｖａ  パーソナルフローサイトメトリーシステム（Ｇｕａｖａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を用いて監視した。ＭＶ４−１１細胞をいろいろな濃度のチピファルニブおよび／またはＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを入れておいた組織培養培地に入れて１ｍｌ当たり２００，０００個の細胞になるように平板培養した後、３７℃において５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４００  ｘ  ｇの遠心分離を４℃で１０分間実施することで細胞を収穫した。次に、細胞を１ｘＰＢＳで洗浄した後、１  ｘ  Ｎｅｘｉｎ緩衝液に１  ｘ  １０６個の細胞／ｍｌになるように入れて再懸濁させた。５μｌのアネキシンＶ−ＰＥおよび５μｌの７−ＡＡＤを４０μｌの細胞懸濁液に加えた後、光から保護しながら氷上で２０分間インキュベートした。各サンプルに４５０ｍｌの冷１  ｘ  Ｎｅｘｉｎ緩衝液を加えた後、Ｇｕａｖａ  血球計算器を製造業者の指示に従って用いることで細胞数を得た。アネキシン陽性細胞は全部アポトーシスを起こしたと見なして、アネキシン陽性細胞のパーセントを計算した。
【０５２５】
カスパーゼ３／７活性化検定
ＭＶ４−１１細胞をＲＰＭＩ培地（ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳを１０％およびＧＭ−ＣＳＦを１  ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて増殖させた。細胞が２  ｘ
１０５個の細胞／ｍＬから８  ｘ  １０５個の細胞／ｍＬに維持されるように、供給／分割を２−３  日毎に実施した。細胞を遠心分離にかけた後、２  ｘ  １０５個の細胞／ｍＬになるようにＲＰＭＩ培地（ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳを１０％およびＧＭ−ＣＳＦを０．１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて再懸濁させた。ＭＶ４−１１細胞を１００μＬのＲＰＭＩ培地［ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳ単独を１０％およびＧＭ−ＣＳＦ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  カタログ＃３６１０）を０．１ｎｇ／ｍＬ入れておいた］に入れていろいろな濃度の試験化合物またはＤＭＳＯの存在下で穴１個当たり２０，０００個の細胞になるように平板培養した。組み合わせ実験では、試験薬剤を前記細胞に同時に加えた。細胞を３７℃において５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーション後にカスパーゼの活性の測定をＰｒｏｍｅｇａ  ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ反応体（カタログ＃ｇ８０９０）を製造業者の指示に従って用いることで実施した。簡単に述べると、ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ基質を１０ｍＬのＣａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ緩衝液で希釈する。１体積の組織培養培地に１体積の希釈Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ反応体を加えた後、回転式オービタル振とう器（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）を用いて２分間混合した。インキュベーションを室温で６０  分間実施した後、発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ  照度計を用いて１秒間のプログラムで測定した。ベースラインのカスパーゼ活性をＤＭＳＯ媒体（０．１％ＤＭＳＯ）で処置した細胞に相当するＲＬＵとして定義した。ＥＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０５２６】
組み合わせ指数の分析
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ．Ｃｈｏｕ  Ｔ
Ｃ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．（１９８４）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５を参照）を基にしてＦＴＩおよびＦＬＴ３阻害剤の組み合わせが示す増殖阻害相乗性を測定する目的で、イソボラー統計学的分析を用いた固定比組み合わせ投薬を実施した。試験薬剤を各細胞株毎に増殖に関して個々のＩＣ５０を固定した比率で組み合わせ、そしていろいろな濃度（測定したＩＣ５０用量の９，３，１，１／３，１／９倍を包含）で投与した。試験組み合わせによる増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン，ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを０．１ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴ  リガンドを１００ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。０日目の細胞数を３日目の全細胞数（７２時間の増殖および／または化合物による処置）と比較した発光カウント（相対光単位、ＲＬＵ）の差として全細胞増殖を量化する。あらゆるデータ点は三重複サンプルの平均である。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００パーセントの増殖阻害として定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ培地対照が示すＲＬＵシグナルとして０パーセント阻害を定義する。阻害データの分析をＣａｌｃｓｙｎ（ＢｉｏＳｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いて実施しそして組み合わせ指数（Ｃ．Ｉ．）を計算した。Ｃ．Ｉ．値が＜０．９であることは相乗的であると見なす。
【０５２７】
インビボ組み合わせ検定
ＦＬＴ３阻害剤であるＦＬＴ３阻害剤化合物とチピファルニブ［ザルネストラ（商標）］の組み合わせ処置がヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１  ヒト  ＡＭＬ腫瘍異種移植片の増殖に対する効果の試験をＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤを用いて実施した。このインビボ検定は、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤの各々を確立されたＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片を持たせたヌードマウスにチピファルニブと一緒に経口投与した時の相乗的抗腫瘍効果の可能性を評価する目的でインビトロ観察を拡張するように考案した検定であった。
【０５２８】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ  単独が示す抗腫瘍効果
メスの無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１，ｎｕ／ｎｕ，９−１０週齢）をＣｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手して、ＮＩＨ標準に従って維持した。全てのマウスをグループ（５匹のマウス／ケージ）に分けてクリーンルーム条件下の無菌ミクロアイソレーター（ｍｉｃｒｏ−ｉｓｏｌａｔｏｒ）ケージの中に入れて、１２時間の明／暗サイクルの部屋の中で２１−２２℃において４０−５０％の湿度下に維持した。マウスに標準的な齧歯類用照射餌および水を随意に与えた。全ての動物をＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ施設［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）が完全に正式に認可した］の中に入れた。動物に関連した手順を全部ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  に一致するように実施しそして全てのプロトコルはＩｎｔｅｒｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）が認可したプロトコルであった。
【０５２９】
ヒト白血病性ＭＶ４−１１細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）から入手して、ＲＰＭＩ培地［ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を１０％およびＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ）を５ｎｇ／ｍＬ入れておいた］に入れて増殖させた。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）。ＭＶ４−１１細胞は天然に存在するＦＬＴ３／ＩＴＤの変異の結果として構成的に活性のある燐酸化ＦＬＴ３受容体を発現する。ヌードマウス腫瘍異種移植片モデルにおけるＭＶ４−１１腫瘍増殖に対する強力な抗腫瘍活性は本発明の望ましい性質であると期待する。
【０５３０】
パイロット増殖検定において、ＭＶ４−１１細胞を皮下固形腫瘍異種移植片としてヌードマウスの中で増殖させることを可能にするとして下記の条件を同定した：注入直前に細胞をＰＢＳで洗浄し、数を数え、１：１のＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）混合物に入れて懸濁させた後、２５ゲージの針が備わっている１ｃｃのシリンジ（前以て冷却しておいた）の中に充填した。体重が２０−２１グラムのみのメスの無胸腺ヌードマウスの左側大腿部鼠径部に５  ｘ  １０６個の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮下接種した。退行検定では、腫瘍を前以て決めておいた大きさにまで増殖させた後に投与を開始した。腫瘍細胞を接種してから約３週間後に大きさが１０６から４３９ｍｍ３の範囲（この範囲のマウスは６０匹）の皮下腫瘍を持つマウスを無作為にあらゆる処置グループが〜２００ｍｍ３の同様な出発平均腫瘍体積を持つように処置グループに割り当てた。その週の間にはマウスに媒体（対照グループ）または化合物をいろいろな用量で日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）そして週末には日に１回（ｑ．ｄ．）強制経口投与した。投与を媒体処置対照マウスにおける腫瘍増殖速度および腫瘍の大きさに応じて連続的に１１日間継続した。対照マウスの腫瘍が体重の〜１０％（〜２．０グラム）に到達した時には、検定を中止した。ＦＬＴ３阻害剤化合物を２０％ＨＰsＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ燐酸Ｎａ，ｐＨ３−４（ＮＭＰ＝Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ，ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）または他の適切な媒体に入れることで生じさせた透明な溶液（＠１，３および１０ｍｇ／ｍＬ）として毎日新しく調製して、この上に記述したようにして経口投与した。この検定中、腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定した。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（Ｌ  ｘ  Ｗ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、これを化合物の許容性が不足している指標として用いた。検定中の体重減少が＞２０％である場合、これを毒性が許容されないと定義した。マウスを明白な副作用の臨床的兆候、薬剤関連副作用に関して各用量毎に毎日綿密に検査した。
【０５３１】
検定終了日に各動物の最終的腫瘍体積および最終的体重を得た。マウスを１００％ＣＯ２で安楽死させ、直ちに腫瘍をそのまま切除して重量を測定し、最終的な湿った状態の腫瘍の重量（グラム）を主要効力終点として用いた。
【０５３２】
ＦＬＴ３阻害剤化合物がＭＶ４−１１腫瘍増殖に対して示した阻害効果の時間的過程を図１に示す。値は処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセント（％Ｉ）を計算した。対照に対する統計学的有意さを分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続くダネットｔ−検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０５３３】
検定終了時の最終的腫瘍重量減少度は同様であることを注目した（図２を参照）。値は、試験終了日に安楽死させたマウスの数が１５匹中５匹のみであった高用量グループを除いて処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±ｓｅｍ）を表す。媒体処置対照グループにおける平均腫瘍重量に対する阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定：＊＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０５３４】
図１：ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で連続した１１日間に渡って強制経口投与するとヌードマウスの皮下で増殖するＭＶ４−１１腫瘍増殖の統計学的に有意な用量依存阻害がもたらされた。最終処置日（１１日目）の平均腫瘍体積は、用量に応じて、用量が１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇの時に、それぞれ、媒体処置グループの平均腫瘍体積に比べて４４％，８４％（ｐ＜０．０１）および９４％（ｐ＜０．０１）減少した。用量が３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの時に腫瘍の退行を観察し、１日目の出発平均腫瘍体積に対する減少度は統計学的に有意であり、それぞれ４２％および７７％であった。試験を実施した最も低い用量である１０ｍｇ／ｋｇの時に観察した増殖遅延は適度（対照に対して４４％Ｉ）ではあったが、しかしながら、このような効果は統計学的有意さを達成しなかった。
【０５３５】
図２：ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを連続した１１日間経口投与すると媒体処置グループの平均腫瘍重量に比べて最終的腫瘍重量が統計学的に有意に用量に依存して減少し、用量が１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇの時の減少度はそれぞれ４８％，８５％（ｐ＜０．０１）および９９％（ｐ＜０．０１）であった。数匹のマウスでは、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂの用量が高い時に最終的な腫瘍が退行を起こして腫瘍が触診不能で検出不能になった。
【０５３６】
この検定中、マウスの体重を毎週３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定し、かつ投薬時に明白な如何なる臨床的副作用の兆候も薬剤関連副作用も毎日検査した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを用いた時には明白な毒性は見られず、１１日間の処置期間中、２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量の時には体重に対して有意な副作用は観察されなかった。全体として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂに関する用量グループ全部に渡って平均体重減少は初期体重の＜３％であり、このことは、ＦＬＴ３阻害剤化合物の許容性は充分であることを示している。
【０５３７】
ＦＬＴ３阻害剤化合物が腫瘍組織の中の期待標的に到達することを更に確認する目的で、媒体処置マウスおよび化合物処置マウスから得た腫瘍組織の中のＦＬＴ３燐酸化の度合も測定した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを用いた時の結果を図３に示す。この薬物動態検定では、媒体処置対照グループに由来する１０匹のマウスから成るサブセットを無作為に各々が５匹の２グループに分けた後、別の用量の媒体または化合物（１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）で処置した。腫瘍を２時間後に収穫した後、免疫ブロットでＦＬＴ３燐酸化を評価する目的で瞬間凍結した。
【０５３８】
収穫した腫瘍にＦＬＴ３燐酸化に関する免疫ブロット分析を受けさせる目的で、それを下記の様式で処理した：１００ｍｇの腫瘍組織を溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ
ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭｍｇＣｌ２，１０ｍＭ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れてダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）均一にした。１０００  ｘ  ｇの遠心分離を４℃で５分間実施することで不溶な屑を除去した。透明になった溶解物（溶解用緩衝液に蛋白質が全体で１０ｍｇ／ｍｌ入っている１５ｍｇ）を１０μｇのアガロース接合抗−ＦＬＴ３抗体、即ちクローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ
カタログ＃ｓｃ−４７９ａｃ）と一緒にして穏やかに撹拌しながら４℃で２時間インキュベートした。次に、腫瘍溶解物から免疫沈澱したＦＬＴ３を溶解用緩衝液で４回洗浄した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。そのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移した後、抗−ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩ  カタログ＃０５−７７７）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎ
カタログ＃４０１２１２）を用いた免疫ブロットを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ  ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  カタログ＃Ｄ  ６４８７）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍ
ｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。次に、ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。
【０５３９】
図３に示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１００ｍｇ／ｋｇの量で１回投与するとＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化の度合が媒体処置マウスから得た腫瘍のそれに比べて生物学的に有意に低下した（全ＦＬＴ３を下部のブロットに示す）。これらの結果は、本発明の化合物が実際に腫瘍中の期待ＦＬＴ３標的と相互作用することを更に立証している。
【０５４０】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂの経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
【０５４１】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂをチピファルニブと一緒に投与した時の抗腫瘍効果
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
【０５４２】
ＭＶ−４−１１  腫瘍を持つヌードマウスを無作為に各処置グループの平均腫瘍サイズが等しくなるように各々が１５匹のマウスから成る５処置グループに分けた。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（Ｌ  ｘ  Ｗ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。各処置グループの出発平均腫瘍体積は約２５０ｍｍ３であった。
【０５４３】
マウスに媒体（２０％ＨＰsＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ燐酸  Ｎａ，ｐＨ３−４（ＮＭＰ＝Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ，ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．），有効量以下の量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ），有効量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）およびチピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独でかまたは各用量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂと組み合わせてその週の間には日に２回（ｂｉｄ）そして週末には日に１回（ｑｄ）経口投与した。投薬を連続した９日間継続した。腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて検定中に３回測定した。体重を検定中に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、化合物の許容性が不足する指標であるとしてそれを用いた。
【０５４４】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独および組み合わせて用いた処置がＭＶ−４−１１腫瘍の増殖に対して示した効果の時間的過程を図１５に示す。示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループ（約８００ｍｍ３の腫瘍体積に到達した）に比べて腫瘍の増殖を阻害したが、その有意さは閾値であった。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを２０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループに比べて腫瘍増殖が有意に抑制され、かつ対照に比べると腫瘍の増殖が完全に抑えられた。この用量では腫瘍の増殖が静止状態になっても腫瘍の退行（腫瘍の大きさが検定開始時の腫瘍の大きさより小さいとして定義）は誘発されないことを観察した。図１５に示すように、最終処置日（９日目）の腫瘍体積は、チピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いたのでは、対照に比べて有意には低下しなかった。値は処置グループ当たり１５匹の平均（±ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０５４５】
再び図１５に示すように、チピファルニブを単一の薬剤として５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても有効でなかった。しかしながら、両方の薬剤を組み合わせて経口投与すると、
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１０または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した時、１日目の平均出発腫瘍体積から統計学的に有意な腫瘍体積退行が起こった。９日目の前記グループの平均腫瘍体積は、媒体処置対照グループのそれに比べて９５％抑制された。従って、組み合わせ処置を行うと、いずれかの薬剤を単独で投与した時に比べてもたらされる阻害効果（即ち腫瘍退行）がずっと大きくなった。このことの観点で、チピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを単独で１０ｍｇ／ｋｇ用いたのでは本質的に不活性であるが、それらを組み合わせると腫瘍の退行が顕著に本質的に完全にもたらされた。
【０５４６】
図１５に、ＦＬＴ３阻害剤化合物である化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１  腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果を示す。
【０５４７】
図１６に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時に最終検定日におけるヌードマウス中のＭＶ−４−１１  腫瘍異種移植片の最終体積に対する効果を示す。図１６に示すように、最終的腫瘍重量が統計学的有意さに到達した場合を除いて検定終了時に各処置グループの最終的腫瘍体積を比較した時に組み合わせて処置すると相乗性があることを注目した。
【０５４８】
図１７に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時の最終検定日におけるヌードマウス中のＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的腫瘍重量に対する効果を示す。図１７に示すように、１０ｍｇ／ｋｇのＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ／５０ｍｇ／ｋｇのチピファルニブの組み合わせ処置グループをこれらの作用剤を単独で投与した時の適切な処置グループの最終的腫瘍重量に比べて検定終了時の腫瘍重量測定値に相乗性があることを実証した。
【０５４９】
薬剤を単独または組み合わせて用いた場合のいずれも９日間の処置期間中に明白な毒性は全く見られずかつ体重に対する有意な副作用も全く観察されなかった。要約として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂとチピファルニブを組み合わせて処置するとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂまたはチピファルニブのいずれかを単独で投与した時のそれに比べてもたらされる腫瘍増殖阻害の度合が有意に大きかった。
【０５５０】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄ  単独の抗腫瘍効果
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄが示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂが示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価に示した方法と同様な方法を用い、無胸腺ヌードマウスにおけるヌードマウスＭＶ−４−１１ヒト腫瘍異種移植片退行モデルを用いて実施した。
【０５５１】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ  単独が示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価に示した如く実施した。
【０５５２】
体重が２０−２１グラムのみのメスの無胸腺ヌードマウスの左側大腿部鼠径部に５  ｘ
１０６  個の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮下接種した。退行検定では、腫瘍を前以て決めておいた大きさにまで増殖させた後に投与を開始した。腫瘍細胞を接種してから約３週間後に大きさが１００から５８６ｍｍ３の範囲（この範囲のマウスは６０匹；平均で２８８±１３３ｍｍ３（ＳＤ））の皮下腫瘍を持つマウスを無作為にあらゆる処置グループが統計学的に同様な出発平均腫瘍体積（ｍｍ３）を持つように処置グループに割り当てた。その週の間にはマウスに媒体（対照グループ）または化合物をいろいろな用量で日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）そして週末には日に１回（ｑ．ｄ．）強制経口投与した。投与を媒体処置対照マウスにおける腫瘍増殖速度および腫瘍の大きさに応じて連続的に１１日
間継続した。対照マウスの腫瘍が体重の〜１０％（〜２．０グラム）に到達した時には、検定を中止した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを２０％ＨＰsＣＤ／Ｄ５Ｗ，ｐＨ３−４または他の適切な媒体に入れることで生じさせた透明な溶液（＠１，５および１０ｍｇ／ｍＬ）として毎日新しく調製して、この上に記述したようにして経口投与した。この検定中、腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定した。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（Ｌ  ｘ  Ｗ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、これを化合物の許容性が不足している指標として用いた。検定中の体重減少が＞２０％である場合、これを毒性が許容されないと定義した。マウスを明白な副作用の臨床的兆候、薬剤関連副作用に関して各用量毎に毎日綿密に検査した。
【０５５３】
検定終了日（１２日目）に各動物の最終的腫瘍体積および最終的体重を得た。マウスを１００％ＣＯ２で安楽死させ、直ちに腫瘍をそのまま切除して重量を測定し、最終的な湿った状態の腫瘍の重量（グラム）を主要効力終点として用いた。
【０５５４】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物ＤがＭＶ４−１１腫瘍増殖に対して示した阻害効果の時間的過程を図１８に示す。値は処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセント（％Ｉ）を計算した。対照に対する統計学的有意さを分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続くダネットｔ−検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０５５５】
図１８に示すように、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを１０，５０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で連続した１１日間に渡って強制経口投与するとヌードマウスの皮下で増殖するＭＶ４−１１腫瘍増殖の統計学的に有意な用量に依存する阻害がもたらされた。最終処置日（１１日目）の平均腫瘍体積は、用量に応じて、用量が５０および１００ｍｇ／ｋｇの時に、媒体処置グループの平均腫瘍体積に比べてほぼ１００％の阻害（ｐ＜０．００１）で減少した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄは用量が５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの時に腫瘍の退行をもたらし、１日目の出発平均腫瘍体積に対する減少度は統計学的に有意であり、それぞれ９８％および９３％であった。試験を実施した最も低い用量である１０ｍｇ／ｋｇの時に観察した増殖遅延は媒体処置対照グループに比べて有意ではなかった。１００ｍｇ／ｋｇ処置用量グループでは投与を１２日目に止めそして腫瘍を再増殖させたところ、検定日が３４日目の時に触診可能で測定可能な腫瘍を示したのは１２匹のマウスの中の６匹のみであった。
【０５５６】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄは、検定終了時に測定可能な残留腫瘍が存在しないことで示されるように、実質的に完全な腫瘤退行をもたらした（図１９を参照）。図１９のグラフの棒グラフは、処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±ｓｅｍ）を示す。示すように、用量が１０ｍｇ／ｋｇの時には最終的腫瘍重量の有意な低下は見られず、このことは図１８に示した腫瘍体積データと一致していた。用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には、前記グラフ上に棒グラフが現れなかった、と言うのは、それらのマウスでは終了時に測定可能な腫瘤を検出することができなかったからであり、このことは、図１８に示した完全な腫瘍体積退行と一致している。用量が１００ｍｇ／ｋｇのグループはこのグラフに示さなかった、と言うのは、これらのマウスには薬剤を与えずかつ残留腫瘍をこの上に示したように再増殖させたからである。
【０５５７】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを連続した１１日間経口投与すると、媒体処置グループの平均腫瘍重量に比べて最終腫瘍重量が用量に依存して低下し、用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には腫瘤が完全に退行したことを注目した（図１９を参照）。
【０５５８】
この検定中、マウスの体重を毎週３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定し、かつ投薬時に明白な如何なる臨床的副作用の兆候も薬剤関連副作用も毎日検査した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを用いた時には明白な毒性は見られず、１１日間の処置期間中、２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量の時には体重に対して有意な副作用は観察されなかった（図２０を参照）。全体として、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄに関する用量グループ全部に渡って初期体重と比較した体重減少は有意ではなく、このことは、この化合物の許容性は充分であることを示している。
【０５５９】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄが腫瘍組織の中の期待標的に到達することを更に確認する目的で、媒体処置マウスおよび化合物処置マウスから得た腫瘍組織の中のＦＬＴ３燐酸化の度合も測定した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを用いた時の結果を図２１に示す。この薬物動態検定では、媒体処置対照グループに由来する６匹のマウスから成るサブセットを無作為に各々が２匹の３グループに分けた後、別の用量の媒体または化合物（１０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）で処置した。腫瘍を６時間後に収穫した後、ウエスタンブロットでＦＬＴ３燐酸化を評価する目的で瞬間凍結した。
【０５６０】
収穫した腫瘍を凍結させかつそれにＦＬＴ３燐酸化に関する免疫ブロット検定を受けさせる目的で、それを下記の様式で処理した：２００ｍｇの腫瘍組織を溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭｍｇＣｌ２，１０ｍＭ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れてダウンス均一にした。１０００  ｘ  ｇの遠心分離を４℃で５分間実施することで不溶な屑を除去した。透明になった溶解物（溶解用緩衝液に蛋白質が全体で１０ｍｇ／ｍｌ入っている１５ｍｇ）を１０μｇのアガロース接合抗−ＦＬＴ３抗体、即ちクローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  カタログ＃ｓｃ−４７９ａｃ）と一緒にして穏やかに撹拌しながら４℃で２時間インキュベートした。
【０５６１】
次に、腫瘍溶解物から免疫沈澱したＦＬＴ３を溶解用緩衝液で４回洗浄した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。そのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移した後、抗−ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩ  カタログ＃０５−７７７）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎ  カタログ＃４０１２１２）を用いた免疫ブロットを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  カタログ＃Ｄ  ６４８７）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。次に、ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。
【０５６２】
図２１に示すように、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを１００ｍｇ／ｋｇの量で１回投与するとＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化の度合（上方のパネル、腫瘍５および６）が媒体処置マウスから得た腫瘍のそれ（腫瘍１および２）に比べて生物学的に有意に低下した（全ＦＬＴ３を下部のブロットに示す）。また、本化合物を１０ｍｇ／ｋｇの量で用いて処置した動物でも燐酸化がある程度低下した（腫瘍３−４）。これらの結果は、本発明の化合物が実際に腫瘍中の期待ＦＬＴ３標的と相互作用することを更に立証している。
【０５６３】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄをチピファルニブと一緒に投与した時の抗腫瘍効果
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄとチピファルニブの組み合わせがＭＶ−４−１１異種移植片モデルでインビボ相乗性を示すことを立証する目的で、腫瘍を持つヌードマウスの調製をこの上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
【０５６４】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスを無作為に各処置グループの平均腫瘍サイズが等しくなるように各々が１０匹のマウスから成る４処置グループに分けた。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（Ｌ  ｘ  Ｗ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。各処置グループの出発平均腫瘍体積は約２５０ｍｍ３であった。
【０５６５】
マウスに媒体（２０％ＨＰs−ＣＤ，ｐＨ３−４）または有効量以下の量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）またはチピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独またはと組み合わせてその週の間には日に２回（ｂｉｄ）そして週末には日に１回（ｑｄ）経口投与した。投薬を連続した１６日間継続した。腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（月曜日、水曜日、金曜日）測定した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、化合物の許容性が不足する指標であるとしてそれを用いた。
【０５６６】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独および組み合わせて用いた処置がＭＶ−４−１１腫瘍の増殖に対して示した効果の時間的過程を図２２に示す。示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループ（約１５００ｍｍ３の腫瘍体積に到達した）に比べて腫瘍の増殖を静止させた。図２２に示すように、最終処置日（１６日目）の腫瘍体積は、媒体処置対照グループに比べて有意に７６％抑制された。値は処置グループ当たり１０匹の平均（±ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０５６７】
図２２に示すように、チピファルニブを単一の薬剤として５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても有効でなかった。しかしながら、両方の薬剤を組み合わせて経口投与すると、１日目の平均出発腫瘍体積から統計学的に有意な腫瘍体積退行が起こった。１６日目の前記グループの平均腫瘍体積は、媒体処置対照グループのそれに比べて９５％抑制された。従って、組み合わせ処置を行うと、各薬剤を単独で投与した時の加算効果の約１．３倍の阻害効果（即ち腫瘍退行）がもたらされ、このことは、相乗性があることを示している（図２２を参照）。
【０５６８】
図２３に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果を示す。図２４に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終体積に対する効果を示す。図２４に示すように、検定終了時に各処置グループの最終的腫瘍体積を比較した時に組み合わせて処置すると同様に相乗性があることを注目した。
【０５６９】
薬剤を単独または組み合わせて用いた場合のいずれも１６日間の処置期間中に明白な毒性は全く見られずかつ体重に対する有意な副作用も全く観察されなかった。化合物を最後に投与してから２時間後に血漿および腫瘍サンプルを集めて薬剤の濃度を測定した。要約として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄとチピファルニブを組み合わせて用いて処置するとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄまたはチピファルニブのいずれかを単独で投与した時のそれに比べてもたらされる腫瘍増殖阻害の度合が有意に大きかった。
【０５７０】
結論
本明細書の中で我々はＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがインビトロおよびインビボでＦＬＴ３依存性細胞（例えばＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を伴う患者から得たＡＭＬ細胞）の増殖を相乗的に抑制しかつ細胞死を相乗的に誘発すると言った有意な証拠を示す。インビトロ検定では、多数のＦＬＴ３依存性細胞株を用い、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの組み合わせ指数方法および各化合物の最適以下の単一用量の組み合わせを用いた効果中央値方法の両方を用いて、ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせがＡＭＬ細胞増殖を相乗的に阻害することを立証した。加うるに、ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせはＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞の劇的な細胞死を誘発した。このようなアポトーシス誘発に対する効果はいずれの薬剤を単独で用いた時よりも有意に大きかった。このようなＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせが示した相乗効果を構造的に異なる複数のＦＬＴ３阻害剤および異なる２種類のＦＴＩで観察した。従って、そのような相乗的な増殖阻害およびアポトーシス誘発をＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩの如何なる組み合わせももたらすであろう。興味の持たれることに、ＦＴＩチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせはＦＬＴ３阻害剤が媒介するＦＬＴ３受容体シグナル伝達低下の効力を有意に向上させる。その上、インビトロ方法を用いて観察した相乗性をＦＴＩチピファルニブと化学的に異なる２種類のＦＬＴ３阻害剤（ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤ）の組み合わせをＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞（ＭＶ４−１１）使用インビトロ腫瘍モデルで用いた時にも繰り返し観察した。従って、このような効果は如何なるＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩ組み合わせにも見られるであろう。我々が知る限りでは、ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせを用いて相乗的ＡＭＬ細胞死を観察したのはこれが初めてである。加うるに、そのような組み合わせで観察した相乗性は、以前のデータを基にした本分野の技術者にとっては明白なことではなかった。その観察した相乗性は、知られているように低ＧＴＰアーゼ（ＲａｓおよびＲｈｏ）およびＮｆｋＢが推進する増殖および生存をＦＴＩが阻害することとＦＬＴ３受容体による増殖および生存シグナル伝達をＦＬＴ３阻害剤が低下させる能力を有することに関係している可能性がある。加うるに、ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせはＦＬＴ３受容体自身が示す活性に対しても有意な効果を示した。これに関する機構は現在のところ未知ではあるが、ＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩ組み合わせを用いた時に観察した細胞増殖阻害と細胞死促進の両方で重要な役割を果たしている可能性がある。要約として、これらの検定は、ＦＬＴ３疾患、特に野生型もしくは変異ＦＬＴ３を発現する血液学的悪性腫瘍の新規な治療パラダイムおよびＦＬＴ３疾患、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳの治療でＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせを試験する臨床試験デザインの基礎に相当する。
【０５７１】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０５７２】
【図１】本発明の化合物の経口投与がヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対して示した効果。
【図２】本発明の化合物の経口投与がヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対して示した効果。
【図３】本発明の化合物で処置したマウスから得たＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化。
【図４】図４を意図的に削除する。
【図５】ＦＬＴ３依存性増殖の阻害で試験した化合物。
【図６．１−６．８】ＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞増殖に対する単一薬剤の用量反応。
【図７ａ−ｃ】低用量のＦＬＴ３阻害剤はチピファルニブがＦＬＴ３依存性細胞で示す効力を有意にシフトさせる。
【図８ａ−ｄ】ＦＬＴ３阻害剤化合物（Ａ）とチピファルニブまたはシタラビンの単一用量組み合わせはＦＬＴ３依存性細胞株の増殖を相乗的に抑制する。
【図９ａ−ｂ】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤとチピファルニブまたはシタラビンのいずれかの単一用量組み合わせはＭＶ４−１１細胞増殖を有意に抑制する。
【図１０．１】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＡとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．２】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．３】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＣとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．４】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＤとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．５】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＨとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．６】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＥとザルネストラはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．７】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＦとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．８】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＧとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１１ａ−ｃ】ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせはＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する。
【図１２ａ−ｄ】ＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞のカスパーゼ３／７活性化およびアポトーシスの単一薬剤誘発の用量反応。
【図１３．１】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１３．２】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＣとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１３．３】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＤとチピファルニブはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１４】チピファルニブはＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３阻害剤化合物ＡによるＦＬＴ３の阻害およびＭａｐキナーゼ燐酸化の効力を向上させる。
【図１５】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独および組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する経時的腫瘍体積効果。
【図１６】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する最終検定日腫瘍体積効果。
【図１７】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する最終検定日腫瘍重量効果。
【図１８】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する効果。
【図１９】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対する効果。
【図２０】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のマウス体重に対する効果。
【図２１】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄで処置したマウスから得たＭＶ−４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化。
【図２２】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独および組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する経時的腫瘍体積効果。
【図２３】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果。
【図２４】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対する効果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６．１ａ−ｃ】
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【図６．２】
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【図６．３】
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【図６．４】
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【図６．５】
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【図６．６】
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【図６．７】
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【図６．８】
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【図７ａ−ｃ】
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【図８ａ−ｄ】
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【図９ａ−ｂ】
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【図１０．１】
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【図１０．２】
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【図１０．３】
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【図１０．４】
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【図１０．５】
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【図１０．６】
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【図１０．７】
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【図１０．８】
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【図１１ａ−ｃ】
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【図１２ａ−ｄ】
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【図１３．１】
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【図１３．２】
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【図１３．３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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