(57)【要約】【化１】2008515925.tif 000053  式（Ｉ）の１，２，４トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体、その製薬学的に許容され得る塩、１，２，４トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体の製造方法ならびに１，２，４トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体を含有する製薬学的組成物が開示される。式（Ｉ）の１，２，４トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体は細胞周期阻害活性を有し、従ってそれらの抗細胞増殖（例えば抗ガン）活性に関して有用である。
2008515925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008515925.tif 000045
［式中：
Ｘ１、Ｘ２は独立してＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ１は炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）、ヘテロアリール及び複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）より成る群から選ばれ、且つＲ１は場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル及びＣ１−６アルコキシルより成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、メルカプト、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ及びスルホニルより成る群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｒ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７より成る群から独立して選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではなく、
Ｒ３’は水素、複素環及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ、ここでＣ１−８アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミノアシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、複素環又はヘテロアリールの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４より成る群から選ばれ、且つＲ５又はＲ６のいずれかが不存在でないか、水素又はＣ１−６アルキルでなければ同じであり、その場合、他は異なるか、あるいはまた、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルシウム又はマグネシウムを示し；
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシル
アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
請求項１の化合物の製薬学的に活性な代謝産物。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２がＣＨであり；
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ２が水素である
請求項１に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素である請求項１に従う化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＯＲ７より成る群から選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである請求項１に従う化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルから選ばれる炭素環式化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により１個もしくはそれより多いハロゲンで置換されていることができるフェニルである請求項１に従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれる複素環式化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピラゾリル、ピリジニル、ピラニジル、ピリダジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアジニル、オキサジニル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルから選ばれるヘテロアリール化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素である請求項１に従う化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が独立して水素又は−ＣＯＲ７から選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではない請求項１に従う化合物。
【請求項１４】
Ｒ３’がモルホリニル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルから選ばれる複素環式化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項１５】
Ｒ３’がイミダゾリル、２−メチル−イミダゾリル、２，３−ジメチル−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリルから選ばれるヘテロアリール化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項１６】
Ｒ３’が水素である請求項１に従う化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がモルホリニル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルから選ばれる複素環式化合物である請求項１に従う化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりフェニル上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、複素環、ｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる請求項１に従う化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりフェニル上で１個もしくはそれより多いヒドロキシで置換されていることができるフェニル、複素環、ｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３又はｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることが
できる請求項１に従う化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、複素環、ｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３又はｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる請求項１に従う化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノもしくはアミノアルキルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである請求項１に従う化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、場合により１個もしくはそれより多いアミノで置換されていることができるＣ１−６アルキルである請求項１に従う化合物。
【請求項２３】
【化２】
2008515925.tif 000046
【化３】
2008515925.tif 000047
【化４】
2008515925.tif 000048
より成る群から選ばれる化合物。
【請求項２４】
化合物がその単離された形態である請求項１の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２６】
（ａ）請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量及び（ｂ）製薬学的に許容され得るそのための担体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２７】
化合物の有効量が１日につき体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内である請求項２６の製薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれかの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合する段階を含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２９】
ａ．式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ３の化合物を製造し；
【化５】
2008515925.tif 000049
ここで式Ａ１の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱａの適した反応基部分を含み；
ここで式Ａ２の化合物はＱｂの適した反応基部分及びＰＧｂの適した保護基部分を含み；ここで式Ａ３の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱａの適した反応基部分を含み；
ここでＲａ連結基にはさらに反応の生成物としてＱａ及びＱｂの反応基のある部分が導入され；
ｂ．式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物に変換し；
【化６】
2008515925.tif 000050
ここで式Ａ４の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱｃの適した反応基部分を含み；
ｃ．式Ａ５の化合物を式Ａ４の化合物と反応させて式Ａ６の化合物を製造し；
【化７】
2008515925.tif 000051
ｄ．式Ａ６の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、
【化８】
2008515925.tif 000052
ここで式（Ｉ）の化合物においてＲ３基には反応の生成物としてＲａ連結基のある部分が導入される
段階を含んでなる請求項１〜２４のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項３０】
調節されないキナーゼ活性を阻害するための請求項１〜２４のいずれかの化合物の使用方法であって、キナーゼドメインを該化合物の１種もしくはそれより多くと接触させることを含んでなる方法。
【請求項３１】
キナーゼドメインがキナーゼ受容体である請求項３０の方法。
【請求項３２】
調節されない活性が、向上したかもしくは調節されないキナーゼ発現又はシグナリングであって、調節されない細胞増殖に導く請求項３０の方法。
【請求項３３】
キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである請求項３０の方法。
【請求項３４】
患者に請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含んでなる、調節されない細胞増殖活性から生ずる疾患をその必要のある患者において処置する方法。
【請求項３５】
患者に請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含んでなる、不適切なタンパク質キナーゼ活性により媒介される疾患をその必要のある患者において処置する方法。
【請求項３６】
患者に請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含んでなる、必要な患者におけるキナーゼ媒介疾患を処置もしくは予防するための方法。
【請求項３７】
タンパク質キナーゼが１種もしくはそれより多いＣＤＫ、ＶＥＧＦＲ及びＨＥＲ２より成る群から選ばれる請求項３４〜３６のいずれかに従う方法。
【請求項３８】
ＣＤＫがＣＤＫ１である請求項３７に従う方法。
【請求項３９】
ＣＤＫがＣＤＫ２である請求項３７に従う方法。
【請求項４０】
キナーゼ媒介疾患が、非−小−細胞肺ガン、結腸ガン又は乳ガンの１つもしくはそれより多くと関連する慢性もしくは急性疾患である請求項３６の方法。
【請求項４１】
キナーゼ媒介疾患が急性及び慢性炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節炎における髄膜パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害もしくは網膜症、網膜血管増殖を伴う眼疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植もしくは骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵臓炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性及び分化性皮膚疾患又は障害、中枢神経系疾患、ガン、眼疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染、心臓病、新内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）又は移植−誘導血管症、肺（ｌｕｎｇ）もしくは肺性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患又は急性及び慢性腎症から選ばれる請求項３６の方法。
【請求項４２】
線維増殖性及び分化性皮膚疾患又は障害が乳頭腫形成、乾癬、皮膚炎、湿疹又は脂漏から選ばれ；中枢神経系疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病又はうつ病から選ばれ；ガンが充実性腫瘍及び白血病、例えば神経膠腫ガン、類表皮ガン、頭及び首のガン、肺ガン、乳ガン、結直腸ガン、前立腺ガン、胃ガン、食道ガン、乳頭ガン、カポジ肉腫及び関連する病理学、例えば調節されない細胞増殖、腫瘍成長又は血管新生又は転移性ガン細胞浸潤及び遊走（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）又は白血病もしくはリンパ腫から選ばれ；眼疾患が黄斑変性、角膜の病気又は緑内障から選ばれ；ウイルス感染がサイトメガロウイルスであり；心臓病が血管腫アテローマ又はアテローム性動脈硬化症から選ばれ；新内膜形成又は移植−誘導血管症が動脈再狭窄であり；肺もしくは肺疾患がアレルギー性喘息、肺線維症又は慢性閉塞性肺障害から生ずる合併症から選ばれ；急性及び慢性腎症が糸球体腎炎もしくは膜性増殖性糸球体腎炎の急性、亜急性もしくは慢性形態、糸球体硬化症、先天性多のう胞性腎臓形成異常又は腎臓線維症から選ばれる腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）もしくは腎性（ｒｅｎａｌ）疾患である請求項３７の方法。
【請求項４３】
化合物の有効量が１日につき体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内である請求項３６の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含んでなるガンの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は２００４年１０月８日に申請された米国暫定特許出願第６０／６１７１１９号明細書の利益を請求し、それは引用することによりその記載事項全体が、且つすべての目的のために本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞周期阻害活性を有し、従ってそれらの抗細胞増殖（例えば抗ガン）活性に関して有用である１，２，４−トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。本発明は、該１，２，４−トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体の製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに薬剤の製造におけるそれらの使用又は抗細胞増殖効果の発生における使用も目的とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
細胞分裂周期は、それによって細胞が成長し、そのＤＮＡを複製し、次いで分裂して２つの娘細胞を与える基本的な生物学的プロセスである。それは４つの連続相、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭを含む（非特許文献１を参照されたい）。ＤＮＡ複製はＳ相において起こり、複製されたＤＮＡはＭ相において２つの遺伝子的に同一な娘細胞に分配される。これらの２つの相の間にｇａｐ１（Ｇ１）及びｇａｐ２（Ｇ２）がある。Ｇ１はＭ相とＳ相の間にあり、その時細胞は細胞外刺激に反応性であり、成長し始める。Ｇａｐ２はＳ相とＭ相の間にあり、その時細胞は有糸分裂に入る準備をする。細胞周期のそれぞれの相の長さは細胞型及び条件とともに変わり得る。さらにＧ０（又は休眠）として知られる第５の状態があり、細胞は細胞周期からそこに可逆的に入ることができるが、代謝的には活性なままである。
【０００４】
細胞分裂周期はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）により調節され、それはセリン／トレオニンキナーゼの群に属する。完全な活性のために、これらのキナーゼは調節サブユニットのサイクリン群のメンバーと複合体を形成し、特異的なトレオニンもしくはセリン残基（例えばｃｄｋ１の場合Ｔｈｒ  １６１）上でリン酸化されねばならない。これらの活性なＣＤＫ／サイクリン複合体は、次いで細胞周期の特定の相において活性が必要とされるそれらのタンパク質基質をリン酸化することにより、細胞周期の進行を調節する。例えばサイクリンＢは後期Ｓ相に発現され、活性なＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体を形成し、それは細胞がＭ相に入るのに必要であり、Ｍ相促進因子と考えられる（非特許文献２を参照されたい）。このＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は、有糸分裂の初期の事象に含まれるヒストン  Ｈ１、ＤＮＡポリメラーゼ  アルファ、ＲＮＡポリメラーゼ  ＩＩ、網膜芽腫サプレッサータンパク質（Ｒｂ）、ラミン  Ａ、ｃＡｂ１、ヌクレオリンを含むいくつかのタンパク質をリン酸化することができる。サイクリンＤｓは初期Ｇ１に発現され、活性なＣＤＫ４／サイクリンＤ及びＣＤＫ６／サイクリンＤが形成され、それは次いで網膜芽種サプレッサータンパク質Ｒｂをリン酸化する（非特許文献３を参照されたい）。サイクリンＥｓは後期Ｇ１に発現され、活性なＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体が形成され、それもＲｂをリン酸化する。Ｒｂの成長阻害効果を遮断するのは、そのＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ及びＣＤＫ２／サイクリンＥによるＲｂの逐次的リン酸化である。Ｒｂが低リン酸化されると（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）、それはＧ１からＳ相への遷移を支配する遺伝子の発現に必要な転写因子複合体であるＥ２Ｆに
堅く結合してその活性を遮断する。Ｒｂがリン酸化されると、そのＥ２Ｆとの相互作用は崩壊し、Ｅ２Ｆ依存性転写が起こる。これは細胞が限定点を通過するのを許し、その後細胞は１回の細胞周期を完了するのにもはやマイトジェン刺激を必要としない。サイクリンＡ（ｓ）はＳ相に発現され、活性なＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が形成され、それは転写因子Ｂ−Ｍｙｂ及びＥ２ＦならびにＤＮＡ複製の開始に必要な因子であるｃｄｃ６をリン酸化することができる（非特許文献４を参照されたい）。ＣＤＫ／サイクリン複合体の逐次的な活性化及び他のタンパク質をリン酸化し、かくしてその作用を調節するそれらの能力は、細胞が細胞周期の１つの完成した相から次の相に正しい順序で進行するのを可能にする。
【０００５】
ＣＤＫｓの機能及び細胞周期の順序の崩壊は高増殖疾患、例えばガン、乾癬及び慢性関節リウマチに関係があるとされる（非特許文献５）。
【０００６】
例えばサイクリンＤ１は乳ガン、食道ガン及び扁平上皮細胞ガンにおいて過剰発現され（非特許文献６）、サイクリンＥの過剰発現は多様な充実性腫瘍に結びつけられる。ＣＤＫ２／サイクリンＥの基質であり、且つ阻害剤でもあるＣＤＫ阻害剤ｐ２７の発現は、通常前立腺ガン、結腸ガン及び乳ガンにおいて阻害され、ｐ２７の細胞レベルは病期と逆に相関している（非特許文献７を参照されたい）。さらに、ｐ１６群のＣＤＫ４特異的阻害剤をコードする遺伝子は、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫ならびに膵臓ガン、非−小細胞肺ガン及び頭と首のガンにおいて多くの場合に欠失及び突然変異を有する（非特許文献８を参照されたい）。これらのデータは、腫瘍形成におけるＣＤＫｓ活性の非調節（ｕｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を明確に確証している。
【０００７】
明らかになるデータは、抗増殖治療薬としてＣＤＫｓ、特にＣＤＫ２及びＣＤＫ４を阻害する化合物を使用するための強い証拠を与える。例えばＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は現在、腫瘍学化学療法薬として第Ｉ相臨床試験中であり（非特許文献９を参照されたい）、ＣＤＫ２に関する選択的ＡＴＰ競合的阻害剤である（４８ｎＭのＩＣ５０）。この化合物は細胞周期休止及びアポトーシスを誘導し、付随的に網膜芽腫タンパク質のようなＣＤＫ２基質のリン酸化を阻害し、４０種のヒト細胞系において細胞毒性を示し、且つＰ３８８マウス白血病、サイクリンＥ過剰発現性トランスジェニックマウス乳ガン、Ａ２７８０ヒト卵巣ガン、Ｃｏｌｏ２０５ヒト結直腸ガン及びＡ４３１ヒト扁平上皮細胞ガンを含む５種の腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示す。同様に、フラボピリドル（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）はＣＤＫｓに対して有力な活性を示し、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ１の直接の阻害により、ならびにサイクリンＤ１、Ｄ３及びＢの下方調節により細胞周期をＧ１及びＧ２相で休止させ、種々のヒトガン細胞系を阻害し、且つ前立腺黒色腫、乳ガン及びＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片モデルにおいて活性を示した。フラボピリドルは第Ｉ相研究において、進行した腫瘍を有する患者に静脈内輸液により投与された（非特許文献１０を参照されたい）。腎臓ガンを有する患者において部分的な反応が観察され、結腸ガン又は前立腺ガン及び非ホジキンリンパ腫を有する各患者の一人において３つの小さい反応が見られた。第ＩＩ相試験は、進行した充実性腫瘍を有する５４人の患者の処置において、シスプラチンを同時に投与して、又は投与せずに、フラボピリドル及びパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の使用を調べた。５１人の評価可能な患者の中で、合計で１人の完全な、１人の部分的な及び１人の小さい応答及び２１の安定な疾患の事例が報告された（非特許文献１１及び非特許文献１２を参照されたい）。インジスラム（Ｉｎｄｉｓｕｌａｍ）（Ｅ−７０７０）は、頭と首のガン、充実性腫瘍、ＣＲＣ及びＮＳＬＣのためのエーザイでの（ｗｉｔｈ  Ｅｉｓａｉ）第ＩＩ相における新規なスルホンアミド剤であり、試験管内における独特の抗腫瘍範囲及び複数の細胞−周期チェックポイントに影響を与える生体内における優れた抗腫瘍活性を示した。Ｅ−７０７０は、Ｇ１／Ｓ及びＧ２／Ｍ遷移を含むいくつかの点で細胞周期進行を遮断することにより、サイクリンＥの発現及びＣＤＫ２のリン酸化を抑制する。生体内研究は種々のヒトガン、例えば結腸ガンＨＣＴ１１６、ＬＳ１７４Ｔ、ＳＷ６２０及びＨＣＴ１５及びＮＳＣＬＣ  ＰＣ−９に対するその活性を示した（非特許文献１３及び非特許文献１４を参照されたい）。ロスコビチン（Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｃｙｃ  ２０２）（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）は種々のガンのために臨床的開発中であり、ＣＤＫ２及び比較的低い程度にＣＤＫ１も阻害する。この化合物はＨＣＴ１１６ヒト結腸ガン細胞において細胞毒性であり、Ｇ１／Ｓ又は初期チェックポイントに作用することにより、患者においてアポトーシスを誘導することが示された（非特許文献１５を参照されたい）。ＵＣＮ−０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）はＰＫＣｓ及びＣＤＫｓに対して活性を有する非−特異的なキナーゼ阻害剤である。前臨床的データは、ＵＣＮ−０１の主な可能性が白血病、特にＣＬＬの処置にあることを示しているが、化合物は腎細胞ガン及び膵臓ガンにおいて臨床的に前進した。さらにこの化合物は、黒色腫及びリンパ腫を有する患者において抗腫瘍活性を示した（非特許文献１６を参照されたい）。
【０００８】
特許文献１は、ジアミノ−１，２，４−トリアゾール−カルボン酸化合物（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃｓ）及びＧＳＫ−３の阻害の必要性と関連する状態の処置におけるそれらの使用を開示している。
【０００９】
特許文献２は、置換トリアゾールジアミン誘導体及びタンパク質キナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１０】
特許文献３は、ジアミノトリアゾール及びタンパク質キナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１１】
しかしながら、容易に製造することができ、且つ１種もしくはそれより多いＣＤＫｓ又はＣＤＫ／サイクリン複合体の有力な阻害剤である小分子化合物に対する必要性はまだ増加している。ＣＤＫ１はＭ相促進因子として働くことができ、且つ細胞周期のＧ２相を支配し、そしてＣＤＫ２／サイクリンＥは細胞周期の初期Ｇ１相を制御するので、１種もしくはそれより多い型の腫瘍の処置のためにＣＤＫ１及び／又はＣＤＫ２の有効且つ特異的な阻害剤に対する要求がある。
【００１２】
また、ＣＤＫｓの阻害は正常な細胞において細胞周期の進行を妨げ、Ｓ相、Ｇ２又は有糸分裂において作用する細胞毒の毒性を制限することができる。従ってそのような細胞周期の崩壊又は正常な増殖細胞は、毛包及び上皮粘膜のような増殖する細胞を細胞毒性薬剤の影響から保護し、それによりガン化学−及び放射線療法と関連する副作用に関する有力な処置を与えなければならない。
【特許文献１】国際公開第２００１０９１０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２０５７２４０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４０４６１２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｐａｒｄｅｅ  ｅｔ  ａｌ．著；“Ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４７（１９７８），７１５−７５０
【非特許文献２】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  Ｍ−ｐｈａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ／Ｃｄｃ２”，Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３（１９９７）ｍ２４１−２４９
【非特許文献３】Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ  ｐｈａｓｅ  ｂｙ  Ｇ１  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒｓ”，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．４（１９９９），７８７−７９２
【非特許文献４】Ｋｉｔａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅ２Ｆ−１  ｂｙ  ｃｙｃｌｉｎ  Ａ−ｃｄｋ２”，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｖｏｌ．１０（１９９５），２２９−２３６
【非特許文献５】Ｋａｍｂ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ａ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｎｙ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔｙｐｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６４（１９９４），４３６−４４０
【非特許文献６】ＤｅｌＳａｌ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇ１  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  Ｐｏｉｎｔ，”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．７１（１９９６），１２７−１４２
【非特許文献７】Ｌｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７  ｉｎ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３（１９９７），２３１−２３４
【非特許文献８】Ｎｏｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６８（１９９４），７５３−７５６
【非特許文献９】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ２：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４５（２００２），３９０５−３９２７
【非特許文献１０】Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５０（２００２），４６５−７２
【非特許文献１１】Ｋｏｒｏｕｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎ  Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  Ｍａｎｔｌｅ−ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１（２００３），１７４０−４５
【非特許文献１２】Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｔｏ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１９（２００１），１９８５−９３
【非特許文献１３】Ｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｇ１  Ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２（１９９９），３７８９−３７９９
【非特許文献１４】Ｏｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｅ７０７０，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３７（２００１），２７５−２８２
【非特許文献１５】ＭｃＣｌｕｅ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＹＣ  ２０２（Ｒ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｒｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．１０２（５）（２００２），４６３−４６８
【非特許文献１６】Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ＵＣＮ−０１，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ”，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９（Ｓｕｐｐｌ．２）（１９９８），１１１
【発明の開示】
【００１３】
発明の簡単なまとめ
本発明は、ある種の１，２，４−トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド化合物が細胞周期キナーゼの効果を阻害し、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に関する選択性を示し、かくして（抗細胞増殖／遊走（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）及び／又はアポトーシス）性を含む抗腫瘍活性を有するという発見に基づく。
【００１４】
これらの性質をガン（充実性腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性障害、乾癬、急性及び慢性腎症、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような異常な細胞周期制御により顕症するＣＤＫ媒介疾患の処置のために用いることができるはずである。
【００１５】
従って本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2008515925.tif 000003
【００１７】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２は独立してＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ１は炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）又はヘテロアリールであり、ここでＲ１は場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、メルカプト、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ又はスルホニルであり；
Ｒ３及びＲ４は水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｒ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７から独立して選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではなく、
Ｒ３’は水素、複素環及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ、ここでＣ１−８アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミノアシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、複素環又はヘテロアリールの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４から選ばれ、且つＲ５又はＲ６のいずれかが不存在でないか、水素又はＣ１−６アルキルでなければ同じであり、その場合、他は異なるか、あるいはまた、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルシウム又はマグネシウムを示し；
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシルアミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の１，２，４−トリアゾロアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである化合物が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルから選ばれる炭素環式化合物である化合物が含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ１が、場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニルである化合物が含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ１が、場合により１個もしくはそれより多いハロゲンで置換されていることができるフェニルである化合物が含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環式化合物である化合物が含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ１が、それぞれ場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるピラゾリル、ピリジニル、ピラニジル、ピリダジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアジニル、オキサジニル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルから選ばれるヘテロアリール化合物である化合物が選ばれる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ３及びＲ４が独立して水素又は−ＣＯＲ７から選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではない化合物が含まれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ３’がモルホリニル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルから選ばれる複素環式化合物である化合物が含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ３’がイミダゾリル、２−メチル−イミダゾリル、２，３−ジメチル−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリルから選ばれるヘテロアリール化合物である化合物が含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ３’が水素である化合物が含まれる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ７がモルホリニル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルから選ばれる複素環式化合物である化合物が含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりフェニル上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、複素環、ｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０、１、２もしくは３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる化合物が含まれる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりフェニル上で１個もしくはそれより多いヒドロキシで置換されていることができるフェニル、複素環、ｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３又はｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる化合物が含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ７が複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、複素環、ｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３又はｎが１もしくは２である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができる化合物が含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ８が、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノもしくはアミノアルキルの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０、１、２又は３である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の１つの例に、Ｒ８が、場合により１個もしくはそれより多いアミノで置換されていることができるＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の第２の側面において、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化２】
2008515925.tif 000004
【００３７】
［式中：
Ｒ３及びＲ４は水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｒ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７から独立して選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではなく、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４から選ばれ、且つＲ５又はＲ６が不在でないか、水素又はＣ１−６アルキルでなければ同じであり、Ｒ５又はＲ６が不在であるか、水素又はＣ１−６アルキルである場合、他は異なるか、あるいはまた、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルシウム又はマグネシウムを示し、そして
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシルアミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２
）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物を提供する。
【００３８】
本発明の第３の側面において、式（ＩＩＩ）：
【００３９】
【化３】
2008515925.tif 000005
【００４０】
［式中：
Ｒ３は−ＣＯＲ７であり、
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシルアミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物を提供する。
【００４１】
従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩；又は式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物又は代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を含有する製薬学的組成物ならびに細胞の高増殖から生ずるキナーゼ媒介疾患、例えばガン、慢性関節リウマチ及び乾癬の処置又は予防における組成物の治療的使用も提供する。
【００４２】
本発明は、キナーゼ受容体−媒介障害の処置又は改善における式（Ｉ）の化合物の使用方法を提供する。
【００４３】
方法の１つの側面は、キナーゼドメインを１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、調節されないキナーゼ活性の阻害を含む。
【００４４】
方法の１つの側面は、キナーゼ受容体を式（Ｉ）の化合物と接触させることによるキナーゼの阻害を含む。
【００４５】
方法の１つの側面は、キナーゼ受容体を１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、調節されない細胞増殖に導く増加したかもしくは調節されないキナーゼ発現又はシグナリングの阻害を含む。
【００４６】
方法の１つの側面は、キナーゼ受容体を式（Ｉ）の化合物と接触させることによるサイクリン依存性キナーゼの阻害を含む。
【００４７】
方法の１つの側面は、サイクリン依存性キナーゼなどの調節されない発現を阻害することを含む。
【００４８】
本発明は、該化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者においてキナーゼ媒介疾患を処置又は予防するための方法も目的とする。
【００４９】
本発明はさらに、該化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者においてサイクリン依存性キナーゼ媒介疾患を処置又は予防するための方法を目的とする。
【００５０】
方法はさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、活性な代謝産物、代謝産物の塩又は組成物の有効量を薬剤の形態で患者に投与することを含む。
【００５１】
本発明のいくつかの他の側面、特徴及び利点は下記の詳細な記述から明らかになるであろう。
【００５２】
発明の詳細な記述
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、治癒、予防又は処置の向上あるいは疾患又は障害の進行の速度の低下あるいは疾患、障害又は副作用の改善を生ずるであろう薬剤又は製剤の量を意味する。該用語は生理学的機能を有効に増強することができる量も示す。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルキル」の例にはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているこ
とができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例には１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル及び１−ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の例には１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び１−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５６】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素連結原子を介して結合した１〜８個の炭素原子を有し、且つ場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」という用語はシクロアルキル又はアリール環を指す。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素を有する飽和環状炭化水素環を指す。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮから選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有する３〜１２員飽和もしくは部分的飽和環を指し、該環は場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる。そのような環は場合により１個もしくはそれより多い他のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環に縮合していることができる。ヘテロシクリルの例には２Ｈ−ピロール（２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、２−ピロリジノン、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４
−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、モルホリニル、４−モルホリニルプロピル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチオフェニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、場合により置換されていることができるベンゼン環又は１個もしくはそれより多い場合により置換されていることができるベンゼン環に縮合した場合により置換されていることができるベンゼン環系を指す。場合による置換基には低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルが含まれる。アリールの例にはフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びアントラセニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮから選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を含有する５〜７員不飽和環又は２個のそのような５〜７員不飽和環を含んでなる縮合二環式不飽和環を指し、該環は場合により低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、オキソ、ニトロ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていることができるカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていることができるカルボキシアミド、場合によりアルキルで置換されていることができるアミノスルホニルで置換されていることができる。本明細書で用いられるヘテロアリールの例にはフラニル、チオフェニル、ピロリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、アシルは基−Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、アルデヒドは基−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、アミン又はアミノは基−ＮＨ２を意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、アミノアルキルは基−ＮＨＲ又はＮ（Ｒ）２を意味し、ここでＲは（Ｃ１−４）アルキルである。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、アミノアシルアミノは基−ＮＨＣＯ−アルキル−ＮＨＲ又は−ＮＨＣＯ−アルキル−Ｎ（Ｒ）２を意味し、ここでＲは水素又はアルキルであり、ＮＨＲ及びＮ（Ｒ）２はそれぞれいずれかのアルキル炭素原子上に結合している。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、カルボニル又はケトンは基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、カルボキシ又はカルボキシルは基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、カルボキシアミド、アミド又はカルバモイルは基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、カルバモイル（Ｃ１−４）アルキルは基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を意味し、ここでＲは本明細書で定義される（Ｃ１−４）アルキルである。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、エステルは基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、ハロゲン又はハロは基クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる場合、ハロアルキルは基−アルキル（ハロ）１−３を意味し、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを含む。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、ハロアルコキシは基−アルコキシ（ハロ）１−３を意味し、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどを含む。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、メルカプトは基−ＳＨを意味する。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、ホスフィンは基−ＰＨ３を意味する。
【００７７】
本明細書で用いられる場合、ホスホナトは基−ＯＰ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは水素又はアルキルである。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、スルファニル又はチオールは基−Ｓ−を意味する。
【００７９】
本明細書で用いられる場合、スルフェニル又はスルフィニルは基−ＳＯ−を意味する。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、スルホニルは基−ＳＯ２−を意味する。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、スルホは基−ＳＯ２ＯＨを意味する。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、アミノスルホニルは基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、スルファモイル（ｓｕｌｐｈａｍｏｙｌ）、スルファモイル（ｓｕｌｆａｍｏｙｌ）又はスルホンアミドは基−ＳＯ２ＮＨＲ又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２を意味し、ここでＲは水素又は本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、チオ（Ｃ１−４）アルキルは基−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキ
ルを意味する。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、チオカルボニルは基−Ｃ（Ｓ）Ｒを意味し、Ｒは本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、チオエーテルは基−ＳＨ２を意味する。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、オキシカルバモイルは基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲを意味し、ここでＲは水素又は本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００８８】
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、１個もしくはそれより多いキラル中心を含有し得る。従って、本発明の化合物は純粋なエナンチオマー又はエナンチオマー的に濃縮された混合物又はラセミ体を含むことができる。上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）により示される化合物の個々の異性体又は平衡混合物も本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明は、種々の結晶形、多形相及び（無）含水形態（（ａｎ）ｈｙｄｒｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ）における式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物にも関する。化学化合物の合成的製造において用いられる溶媒からの精製及び／又は単離の方法をわずかに変えることにより、そのような化合物をそのような形態のいずれにおいても単離できることは、製薬工業内で周知である。
【００９０】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）：
【００９１】
【化４】
2008515925.tif 000006
【００９２】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２は独立してＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ１は炭素環、複素環又はヘテロアリールであり、ここでＲ１は場合によりアミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、ニトロ、チオール、チオエーテル、アミン、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ハロゲン、酸素、ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、メルカプト、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ又はスルホニルであり；
Ｒ３及びＲ４は水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｒ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯ
２Ｒ７、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７から独立して選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではなく、
Ｒ３’は水素、複素環及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ、ここでＣ１−８アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、アミノアシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、複素環又はヘテロアリールの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；
Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４から選ばれ、且つＲ５又はＲ６が不在でないか、水素又はＣ１−６アルキルでなければ同じであり、Ｒ５又はＲ６が不在であるか、水素又はＣ１−６アルキルである場合、他は異なるか、あるいはまた、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルシウム又はマグネシウムを示し；
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシルアミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物を提供する。
【００９３】
本発明の他の態様において、式（ＩＩ）：
【００９４】
【化５】
2008515925.tif 000007
【００９５】
［式中：
Ｒ３及びＲ４は水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｒ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣＯＲ７、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７から独立して選ばれ、ここでＲ３及びＲ４は同時に水素ではなく、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４から選ばれ、且つ
Ｒ５又はＲ６が不在でないか、水素又はＣ１−６アルキルでなければ同じであり、Ｒ５又はＲ６が不在であるか、水素又はＣ１−６アルキルである場合、他は異なるか、あるいはまた、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルシウム又はマグネシウムを示し、
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシルアミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物を提供する。
【００９６】
本発明の他の態様において、式（ＩＩＩ）：
【００９７】
【化６】
2008515925.tif 000008
【００９８】
［式中：
Ｒ３は−ＣＯＲ７であり、
Ｒ７は複素環又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ−ＣＯＲ８、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができ；そして
Ｒ８は、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノアシル
アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、グアニジノ、メルカプト、チオ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）２アミノ、場合によりアリール上でＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロもしくはシアノの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるアリール、複素環、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ又はｎが０〜４００である−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＯ２Ｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるＣ１−６アルキルである］
の化合物を提供する。
【００９９】
典型的に、製薬学的に許容され得る塩は無毒性であり、当該技術分野におけるいずれかの適した方法により本発明の化合物を適した酸もしくは塩基で処理することにより形成され得る。これらの酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、α−ＯＨ酸、例えばクエン酸及び酒石酸、ピラノシド酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸が含まれる。本発明の化合物が酸である場合、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、アミン（第１級、第２級アミンもしくは第３級）、環状アミン、例えばピペリジン、ピロリジン、ピペラジン及びモルホリン、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）３、Ｃｕ（ＯＨ）２、ＬｉＨ、Ｚｎ（ＯＨ）２及びＡｌ（ＯＨ）３を含む無機もしくは有機塩基を用いて遊離の酸を処理することにより、製薬学的に許容され得る塩を製造することができる。
【０１００】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物あるいは代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を含有する製薬学的組成物ならびにキナーゼ媒介疾患の処置における組成物の治療的使用を含む。
【０１０１】
本発明は、該化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者におけるキナーゼ媒介疾患の処置もしくは予防方法を含む。
【０１０２】
本発明は、該化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者におけるサイクリン依存性キナーゼ媒介疾患の処置もしくは予防方法を含む。
【０１０３】
該方法はさらに、薬剤の形態で式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩、活性な代謝産物、代謝産物の塩又は組成物の有効量を患者に投与することを含む。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語はさらに、１日につき体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の量を意味する。該用語は、約５０μＭもしくはそれ未満、約２５μＭもしくはそれ未満、約１５μＭもしくはそれ未満、約１０μＭもしくはそれ未満、約１μＭもしくはそれ未満、約０．５μＭもしくはそれ未満又は０．１μＭもしくはそれ未満のＩＣ５０（５０％阻害濃度）を有する本発明の化合物も含む。
【０１０５】
本明細書で用いられる「キナーゼ媒介疾患」という用語は、調節されないキナーゼ活性と関連する症候群、障害又は疾患ならびにそのような活性に伴う状態を含み、且つそれらに限られない。
【０１０６】
「調節されないキナーゼ活性」及び「不適切なタンパク質キナーゼ活性」という用語は、１）増加したかもしくは調節されないキナーゼ発現又はシグナリング、２）調節されない細胞増殖に導く増加したキナーゼ発現、３）調節されない細胞増殖に導く向上したキナーゼシグナリングあるいは４）構成的キナーゼ活性化に導く突然変異を指す。調節されないキナーゼ活性の存在は、当該技術分野において周知の方法により決定され得る。
【０１０７】
「調節されない細胞増殖」及び「調節されない細胞増殖活性」という用語は、多細胞生物に害（例えば不快又は寿命の短縮の予期）を生ずる多細胞生物中の１つもしくはそれより多い細胞のサブセットの細胞増殖を指す。
【０１０８】
さらに、前記のいずれかの方法における「キナーゼ媒介疾患」という用語は、制限ではないが急性及び慢性炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節炎における髄膜パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害もしくは網膜症、網膜血管増殖を伴う眼疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植もしくは骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵臓炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性及び分化性皮膚疾患又は障害（例えば乳頭腫形成、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏など）、中枢神経系疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病など）、ガン（充実性腫瘍及び白血病、例えば神経膠腫ガン、類表皮ガン、頭及び首のガン、肺ガン、乳ガン、結直腸ガン、前立腺ガン、胃ガン、食道ガン、乳頭ガン又はカポジ肉腫など及び関連する病理学、例えば調節されない細胞増殖、腫瘍成長もしくは血管新生又は転移性ガン細胞浸潤及び遊走など又は白血病もしくはリンパ腫を含む）、眼疾患（例えば黄斑変性、角膜の病気、緑内障など）、自己免疫疾患、ウイルス感染（例えばサイトメガロウイルス）、心臓病（例えば血管腫アテローマ、アテローム性動脈硬化症など）、新内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）又は移植−誘導血管症（例えば動脈再狭窄など）、肺（ｌｕｎｇ）もしくは肺性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患（例えばアレルギー性喘息、肺線維症又は慢性閉塞性肺障害から生ずる合併症など）又は急性及び慢性腎症（糸球体腎炎もしくは膜性増殖性糸球体腎炎の急性、亜急性もしくは慢性形態、糸球体硬化症、先天性多のう胞性腎臓形成異常、腎臓線維症などのような腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）もしくは腎性（ｒｅｎａｌ）疾患を含む）のようなキナーゼ媒介症候群、障害、疾患もしくは状態の処置、予防又は改善に本発明の化合物が治療的に有用であることを包含する。
【０１０９】
本発明の方法に関して「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは本化合物のあるものとして特定的に開示されてはいないにもかかわらず明らかに本発明の範囲内に含まれる化合物又はそのプロドラッグを用いて、本明細書に記載される疾患、障害又は症候群を処置、改善又は予防するための手段を指す。
【０１１０】
そのような方法は、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物あるいはその組成物又は薬剤の有効量を治療の経過中の異なる時点に、又は組み合わされた形態で同時に投与することを含む。そのような方法はさらに、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物の有効量を１種もしくはそれより多い治療薬と、治療の経過中の異なる時点に、又は組み合わされた形態で同時に治療的に投与することを含む。
【０１１１】
「プロドラッグ」という用語は、式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体又はその製薬学的に許容され得る形態を指す。一般にプロドラッグは、患者に投与される時には不活性であるかも知れないが、生体内で活性な代謝産物化合物に容易に転換可能な、化合物の官能基誘導体である。
【０１１２】
「活性な代謝産物」という用語は、製薬学的に許容され得、且つ有効である化合物の代謝生成物を指す。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための簡便な方法は、例え
ば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１１３】
本明細書で用いられる「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、それぞれ処置、観察又は実験の対象であり、且つ調節されないＣＤＫ活性に関連する疾患もしくは障害を発症する危険にある（又はし易い）か、あるいは疾患もしくは障害を有する動物、哺乳類、人間又は患者（ｐａｔｉｅｎｔ）を指す。
【０１１４】
「組成物」という用語は、本発明の化合物を含有する生成物（例えば特定の量における特定の成分ならびにそのような特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接に生ずるいずれかの生成物を含んでなる生成物）を指す。
【０１１５】
「薬剤」という用語は、キナーゼ媒介障害もしくは状態の処置もしくは改善において用いるための生成物を指す。
【０１１６】
「製薬学的に許容され得る」という用語は、本発明の組成物又は薬剤の調製における使用に十分な純度及び質のものであり、且つ動物又は人間に適切に投与されると、不利な、アレルギー性の、又は他の困った反応を生じない分子（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｎｔｉｔｙ）及び組成物を指す。人間における使用（臨床的及び店頭売買的）ならびに獣医学的使用の両方が本発明の範囲内に等しく含まれるので、製薬学的に許容され得る調製物は人間における使用又は獣医学的使用のいずれかのための組成物又は薬剤を含む。
【０１１７】
「組み合わせ治療」という用語は、複数の異なるキナーゼ媒介障害の処置のために１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はその組成物もしくは薬剤を１種もしくはそれより多い治療薬と組み合わせて使用することを指し、有利には、特定の調節されない細胞増殖障害の処置のために薦められるより少ない式（Ｉ）の化合物及び／又は治療薬の有効量の使用を助長することができる。従って、特定の治療薬を用いる処置の前、その間又はその後に本発明の化合物を使用できることが意図されている。
【０１１８】
「治療薬」という用語は、ＣＤＫ媒介ガンの処置に用いられる化学療法薬又はサイトメガロウイルスの処置に用いられる抗ウイルス薬を指す。化学療法薬には抗−脈管形成薬、抗−腫瘍薬、細胞毒性薬、細胞増殖の阻害剤、放射線治療などあるいはそれらの混合物が含まれるが、これらに限られない。
【０１１９】
「処置」又は「予防」という用語は、悪性疾患の根絶、その進行の阻害又はその静止の促進を助長することを指すが、制限ではない。
【０１２０】
「放射線治療」という用語は、必要のある患者を放射線に暴露することを含む治療を指す。本発明は、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はその組成物もしくは薬剤を放射線治療と組み合わせて投与するための方法を含む。そのような治療を施すための方法は、当該技術分野における熟練者に既知である。放射線治療の適した案は、臨床的治療においてすでに用いられている案に類似であり、その案では放射線治療が単独で用いられるか、又は他の化学療法薬と組み合わせて用いられる。
【０１２１】
製薬学的調製物は、単位投薬量当たりにあらかじめ決定された量の活性成分を含有する単位投薬量形態物として現れることができる。そのような単位投薬量は、処置されている状態、投与経路などに依存して、約１ｍｇ〜約７００ｍｇの本発明の化合物を含有することができる。典型的には、個々の患者に最も適しているであろう実際の投薬量を医師が決定し、それは特定の患者の年令、体重及び反応とともに変るであろう。
【０１２２】
薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって製薬学的調製物を調製することができ、且つそれをいずれかの適した経路、例えば経口的（頬的又は舌下を含む）、局所的（頬的、舌下又は経皮的を含む）、膣内、非経口的（静脈内、皮下、筋肉内又は皮膚内を含む）、直腸的あるいは鼻的経路による投与に適応させることができる。
【０１２３】
経口的投与のための調製物をカプセル又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；水性もしくは非−水性液体中の溶液又は懸濁剤；水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤、食用泡剤又はホイップとして与えることができる。
【０１２４】
局所的投与のための調製物を軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉剤、溶液、塗布剤、ジェル、スプレー、エアゾール又は油剤として与えることができる。
【０１２５】
経皮的投与のための調製物を、受容者の表皮と長時間緊密に接触したままであることが意図された不連続な（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）パッチとして与えることができる。
【０１２６】
直腸的投与のための調製物を座薬又は注腸として与えることができる。
【０１２７】
鼻的投与のための調製物を鼻スプレー又は鼻滴として与えることができ、それは活性成分の水性もしくは油溶液又は約２０〜約５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗い粉末を含む。
【０１２８】
吸入のための調製物を微粒子微粉剤（ｄｕｓｔ）又は霧剤（ｍｉｓｔｓ）として与えることができ、それらを種々の型の計量投薬、加圧エアゾール、ネブライザー又はインサフレーターにより発生させることができる。
【０１２９】
膣的投与のための調製物をペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、塗布剤、泡剤又はスプレー調製物として与えることができる。
【０１３０】
非経口的投与に適応させた製薬学的調製物には、抗−酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び調製物を意図される受容者の血液と等張にする溶液を含有することができる水性及び非−水性無菌注入溶液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非−水性無菌懸濁剤が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩をリポソーム送達系、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞を介して投与することもできる。多様なリン脂質、例えばステアリルアミン、ホスファチジルコリン又はコレステロールからリポソームを形成することができる。
【０１３２】
本発明の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、担体としてモノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。化合物を、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、薬剤の制御された放出を達成するのに有用なある種類の生分解性ポリマー、例えばポリアクチン酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに化合物をカップリングさせることができる。
【０１３３】
ガンの治療の分野において、ガン患者の治癒のために種々の処置の組み合わせを用いる
ことは普通である。従って、本明細書で定義される抗増殖活性を単独の治療として用いることができるか、あるいはそれは１種もしくはそれより多い他の物質及び／又は処置を含むことができる。そのような組み合わせ処置は、個々の成分の同時、逐次的もしくは個別投与により達成され得る。これらの連帯処置のための上記で定義された抗増殖治療に加えられる他の成分には、手術、放射線療法又は化学療法が含まれる。そのような化学療法は、治療薬の３つの主な範疇を包含することができる：
【０１３４】
１．エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））；ジテルペノイド（例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）及びドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ））；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））；代謝拮抗物質（例えばクラドラビン（ｃｌａｄｒａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アロプリノル（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、フルヅラビン（ｆｌｕｄｕｒａｂｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メルカプトプリン、チオグアニン、５−フルオロウラシン及びフルオロデオキシウリジン）ならびにカンプトテシン（例えば９−アミノカンプトテシン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）及びイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ））を含むがこれらに限られない細胞周期特異的化学療法薬。
【０１３５】
２．アルキル化剤（例えばヘキサメチルメラミン、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ジスプラチン（ｄｉｓｐｌａｔｉｎ）及びオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；抗腫瘍抗生物質（例えばブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトマイシン−ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−ｃ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）及びミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））を含むがこれらに限られない細胞毒性化学療法薬；
【０１３６】
３．テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））；抗−エストロゲン剤（例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェント（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｔ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）及びイオドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；プロゲステロン（例えばメゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））；アロマターゼ阻害剤（ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（例えばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））；抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）及びシトルテロンアセテート（ｃｙｔｏｒｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））；ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えばゴセレリンアセテート（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）及びルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））；メタロプロテイナーゼ阻害剤（例えばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ））；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性剤受容体機能阻害剤；シクロオキシゲナーゼ２型阻害剤（例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））；脈管形成阻害剤、例えばＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ−２阻害剤；成長因子機能阻害剤、例えば肝細胞成長因子の阻害剤；ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、表皮成長因子受容体（例えばイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）及びタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ））；血小板由来成長因子受容体、血管内皮成長因子受容体及びＴＩＥ−２；本発明に記載されるもの以外のチロシンキナーゼ阻害剤；ならびに本発明に記載されるもの以外のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含むがこれらに限られない他の抗ガン剤。
【０１３７】
最も普通に用いられる薬剤部分はパクリタキセル、カンプトテシン、エトポシド、ドキソルビシン、ボヘミン（ｂｏｈｅｍｉｎｅ）、メトトレキセート及びポドフィロトキシンから選ばれる。
【０１３８】
本明細書に記載される治療法及び製薬学的組成物中における使用のための代表的な化合物は：
【０１３９】
【化７】
2008515925.tif 000009
【０１４０】
【化８】
2008515925.tif 000010
【０１４１】
【化９】
2008515925.tif 000011
【０１４２】
から選ばれる化合物を含む。
【０１４３】
下記に記載される反応経路及び合成案を用い、当該技術分野で利用できる方法を採用し、容易に入手可能な出発材料を用いて本発明に従う化合物を製造することができる。
【０１４４】
スキームＡ
一般に式（Ｉ）の化合物の製造方法は、
ａ．式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ３の化合物を製造し；
【０１４５】
【化１０】
2008515925.tif 000012
【０１４６】
ここで式Ａ１の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱａの適した反応基部分を含み；
ここで式Ａ２の化合物はＱｂの適した反応基部分及びＰＧｂの適した保護基部分を含み；ここで式Ａ３の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱａの適した反応基部分を含み；
ここでＲａ連結基にはさらに反応の生成物としてＱａ及びＱｂの反応基のある部分が導入され；
ｂ．式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物に変換し；
【０１４７】
【化１１】
2008515925.tif 000013
【０１４８】
ここで式Ａ４の化合物はＰＧａの適した保護基部分、Ｒａの適した連結基部分及びＱｃの適した反応基部分を含み；
ｃ．式Ａ５の化合物を式Ａ４の化合物と反応させて式Ａ６の化合物を製造し；
【０１４９】
【化１２】
2008515925.tif 000014
【０１５０】
ｄ．式Ａ６の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、
【０１５１】
【化１３】
2008515925.tif 000015
【０１５２】
ここで式（Ｉ）の化合物においてＲ３基には反応の生成物としてＲａ連結基のある部分が導入される
段階を含む。
【０１５３】
スキームＢ
さらに特定的に、式Ａ３の混合無水物化合物の生成のための方法は：
【０１５４】
【化１４】
2008515925.tif 000016
【０１５５】
を含む。
【０１５６】
窒素でパージされたフラスコにＴＨＦ、カルボン酸及びＥｔ３Ｎを加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の塩化ピバロイルを滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで濾過し、沈殿をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、精製なしで迅速に生成物を用いた。
【０１５７】
スキームＣ
一般に、式（Ｉ）の化合物の製造方法は
の段階を含む。
【０１５８】
さらに特定的に、式Ａ３の混合無水物化合物の生成のための方法は：
の段階を含む。
【０１５９】
さらに特定的に、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の生成のための方法は：
【０１６０】
【化１５】
2008515925.tif 000017
【０１６１】
の段階を含む。
【０１６２】
窒素でパージされたフラスコに、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（国際公開第２００２０５７２４０号パンフレットに記載されている通りに製造される）及びＴＨＦを加えた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ中の混合無水物を滴下した。攪拌を３０分間続け、次いで混合物を室温（ｒｔ）に温め、終夜攪拌した。濃縮の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
当該技術分野における熟練者に既知の他の既知のもしくは商業的に入手可能な環状もしくは非環状、対称もしくは非対称無水物を用い、本発明の範囲を代表する追加の化合物を製造することができる。
【０１６４】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項に示される本発明をいかようにも制限することは意図されておらず、且つそのようにみなされるべきではない。
【実施例１】
【０１６５】
４−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（化合物１）
窒素でパージされたフラスコに、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（０．１０ｇ，０．２５ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで無水コハク酸（５ｍＬのＴＨＦ中の２８ｍｇ，０．２８ミリモル）を滴下した。攪拌を３０分間続け、次いで混合物を室温に温め、終夜攪拌した。数滴の酢酸を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／８：２）により精製し、所望の生成物（３９ｍｇ，３１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１６６】
Ｎ−（２−アミノ−アセチル）−４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
【０１６７】
【化１６】
2008515925.tif 000018
【０１６８】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２．０ｇ，１１．４ミリモル）及び塩化ピバロイル（５ｍＬのＴＨＦ中の１．５５ｍＬ，１２．４ミリモル）から２．９ｇ（１００％）の化合物２ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
【化１７】
2008515925.tif 000019
【０１７０】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１．５ｇ，３．８ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）及び化合物２ａ（１０ｍＬのＴＨＦ中の１．２ｇ，４．６ミリモル）から化合物２ｂ（２５０ｍｇ，１５％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６９（ｐ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
化合物２ｂ（０．２０ｇ，０．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に懸濁させ、ＭｓＯＨ（１．０ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を終夜攪拌した。濃縮した後、ＥｔＯＡｃを加えて所望の生成物を沈殿させ、それを濾過により集めた。０．２２ｇ（３６％）の塩が生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｐ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１７２】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
【０１７３】
【化１８】
2008515925.tif 000020
【０１７４】
混合無水物の生成法を用い、２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（２．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．９８ｇ）から３．２ｇ（１００％）の化合物３ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＣｌ３）δ  ４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１．０ｇ）及び化合物３ａ（０．６５ｇ）から１３０ｍｇ（１１％）の化合物３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｐ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１７６】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（２−テトラゾール−１−イル−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
【０１７７】
【化１９】
2008515925.tif 000021
【０１７８】
混合無水物の生成法を用い、テトラゾリル酢酸（１．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．０ｇ）から１．６ｇ（９６％）の化合物４ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＣｌ３）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１．０ｇ）及び化合物４ａ（０．６５ｇ）から１２０ｍｇ（１０％）の４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１８０】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオニル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
【０１８１】
【化２０】
2008515925.tif 000022
【０１８２】
混合無水物の生成法を用い、３−Ｎ−メチルピペリジニルプロピオニック酢酸（３．０ｇ）及び塩化ピバロイル（２．３６ｇ）から４．３８ｇ（９８％）の化合物５ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１８３】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ及び化合物５ａ（０．７８ｇ）から１９０ｍｇ（１４％）の化合物５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．８０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７０（ｐ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１８４】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
【０１８５】
【化２１】
2008515925.tif 000023
【０１８６】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５．１２ｇ）及び塩化ピバロイル（６．７３ｇ）から９．１ｇ（９８％）の化合物６ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＣｌ３）δ  ３．３０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル
）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ及び化合物６ａ（０．５７ｇ）から１８０ｍｇ（１５％）のこのプロドラッグを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７０（ｐ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１８８】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
【０１８９】
【化２２】
2008515925.tif 000024
【０１９０】
混合無水物の生成法を用い、モルホリニルプロピオン酸（１．２５ｇ）及び塩化ピバロイル（１．０５ｇ）から１．９ｇ（１００％）の化合物７ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１．０ｇ）及び化合物７ａ（０．７４ｇ）から１２０ｍｇ（９．６％）の化合物７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７０（ｐ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１９２】
４−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（化合物８）
窒素でパージされたフラスコに、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１．０ｇ，２．５ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで４−クロロ−４−オキソ酪酸エチル（１０ｍＬのＴＨＦ中の０．４６ｇ，２．８ミリモル）を滴下した。攪拌を３０分間続け、次いで混合物を室温に温め、終夜攪拌した。濃縮の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／９：１）により精製し、所望の生成物（２００ｍｇ，１５％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１９３】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物９）
【０１９４】
【化２３】
2008515925.tif 000025
【０１９５】
混合無水物の生成法を用い、２−２−メトキシエトキシエトキシ酢酸（２．００ｇ）及び塩化ピバロイル（１．４９ｇ）から２．７ｇ（９２％）の化合物９ａを製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ）及び化合物９ａ（１．６ｇ）から４２２ｍｇ（１５％）の化合物９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン）δ  １１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１９７】
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−５−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−アセトアミド（化合物１０）
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ）及び化合物９ａ（１．６ｇ）から３９４ｍｇ（１４％）の化合物１０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン）δ  １０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１９８】
４−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−５−オキソ−ペンタン酸（化合物１１）
窒素でパージされたフラスコに、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ．５．１ミリモル）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶
液）を滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで無水グルタル酸（１０ｍＬのＴＨＦ中の０．６９ｇ，６．０ミリモル）を滴下した。攪拌を３０分間続け、次いで混合物を室温に温め、終夜攪拌した。数滴の酢酸を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／８：２）により精製し、所望の生成物、化合物１１（６７０ｍｇ，２６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１９９】
｛２−［２−（２−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸．２ＴＦＡ塩（化合物１２）
【０２００】
【化２４】
2008515925.tif 000026
【０２０１】
フラスコに２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エトキシ酢酸（１７．０ｇ，７６．５ミリモル）、ＥＤＣＩ（２２．０ｇ，１１４．８ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（５．７ｇ，７６．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．９ｇ，７．６ミリモル）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に溶解し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／７：３］により精製し、１７．２ｇ（８１％）の所望の生成物、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）エトキシエトキシ酢酸、化合物１２ａを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
【化２５】
2008515925.tif 000027
【０２０３】
混合無水物の生成法を用い、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）エトキシエトキシ酢酸、化合物１２ａ（３．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．４ｇ）から３．６ｇ（９１％）の化合物１２ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
【化２６】
2008515925.tif 000028
【０２０５】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（３．０ｇ）及び化合物１２ｂ（３．３ｇ）から７９０ｍｇ（１６％）の化合物１２ｃを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０６】
化合物１２ｃ（５０ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、５６ｍｇ（９６％）の化合物１２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１３】
【０２０７】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
【０２０８】
【化２７】
2008515925.tif 000029
【０２０９】
フラスコにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（３．０ｇ，１４．６ミリモル）、ＰＰＴＳ（０．３７ｇ，１．４７ミリモル）、ジヒドロピラン（１．２３ｇ，１４．６ミリモル）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して３．９ｇ（９２％）の化合物１３ａを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），３．６５（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
【化２８】
2008515925.tif 000030
【０２１１】
混合無水物の生成法を用い、化合物１３ａ（３．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．４ｇ）から３．５ｇ（９１％）の化合物１３ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），３．６５（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０２１２】
【化２９】
2008515925.tif 000031
【０２１３】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ）及び化合物１３ｂ（２．３ｇ）から４１０ｍｇ（１２％）の化合物１３ｃを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ジアステレオマー，ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２１４】
７０ｍｇの化合物１３ｃをＭＯＨ中に溶解し、濃ＨＣｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、３９ｍｇ（６２％）の所望の生成物、化合物１３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０２１５】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
【０２１６】
【化３０】
2008515925.tif 000032
【０２１７】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（２．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．４ｇ）から２．６ｇ（９２％）の化合物１４ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１８】
【化３１】
2008515925.tif 000033
【０２１９】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ）及び化合物１４ａ（１．７ｇ）から４７０ｍｇ（１６％）の化合物１４ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０２２０】
化合物１４ｂ（２００ｍｇ）をジクロロメタンとＴＦＡの混合溶媒中に溶解し、１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、１５５ｍｇ（４６％）の化合物１４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０２２１】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−プロピオンアミド３ＴＦＡ塩（化合物１５）
【０２２２】
【化３２】
2008515925.tif 000034
【０２２３】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ（３．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．５ｇ）から３．７ｇ（９２％）の化合物１５ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１５Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
【化３３】
2008515925.tif 000035
【０２２５】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（３．０ｇ）及び化合物１５ａ（３．３ｇ）から５８０ｍｇ（１３％）の化合物１５ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
化合物１５ｂ（２００ｍｇ）をジクロロメタンとＴＦＡの混合溶媒中に溶解し、１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、１１６ｍｇ（６０％）の化合物１５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０２２７】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）
【０２２８】
【化３４】
2008515925.tif 000036
【０２２９】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ（２．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．１ｇ）から２．５ｇ（９１％）の化合物１６ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３０】
【化３５】
2008515925.tif 000037
【０２３１】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（２．０ｇ）及び化合物１６ａ（１．８ｇ）から４２０ｍｇ（１４％）の化合物１６ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
化合物１６ｂ（１００ｍｇ）をジクロロメタンとＴＦＡの混合溶媒中に溶解し、１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に交換し、６２ｍｇ（６２％）の化合物１６を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０２３３】
（Ｓ）−３−アミノ−４−｛４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（化合物１７）
【０２３４】
【化３６】
2008515925.tif 000038
【０２３５】
混合無水物の生成法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ−Ｌ−Ａｓｐ（３．０ｇ）及び塩化ピバロイル（１．４ｇ）から３．５ｇ（８８％）の化合物１７ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０２３６】
【化３７】
2008515925.tif 000039
【０２３７】
プロドラッグ生成法を用い、４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（３．０ｇ）及び化合物１７ａ（３．４ｇ）から５００ｍｇ（１０％）の化合物１７ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３８】
化合物１７ｂ（２００ｍｇ）をジクロロメタンとＴＦＡの混合溶媒中に溶解し、１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に交換し、１１０ｍｇ（５９％）の化合物１７を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０２３９】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ペンタノイル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中における４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａ（１００ｍｇ，０．２５４モル）とカリウム−ｔ−ブトキシド（０．３０５モル）の室温における１時間の反応により、化合物１８を製造した。続く塩化バレリル（０．３０５ミリモル，３６．２μｌ）の添加及び室温における１６時間の攪拌及び５％メタノール／ジクロロメタン中におけるカラムクロマトグラフィーによる精製は、化合物１８を１７％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ＋），５０１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【実施例１９】
【０２４０】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ブチリル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
無水テトラヒドロフラン中における４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａと塩化ブチリル及びカリウム−ｔ−ブトキシドの反応により、化合物１９を１４％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｑ，２Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ＋），４８７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【実施例２０】
【０２４１】
４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２０）
無水テトラヒドロフラン中における４−［５−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド、化合物１ａと無水酢酸及びカリウムｔ−ブトキシドの反応により、化合物２０を２２％の収率で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ＋），４５９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２４２】
生化学的及び生物学的評価
上記の実施例から選ばれた化合物を、それらのキナーゼ活性に関して調べた。ＣＤＫ１、ＶＥＧＦＲ及びＨＥＲ２を含むタンパク質キナーゼのパネルを用いた。個々のアッセイは下記の通りに記載される：
【０２４３】
ＣＤＫ１スクリーニングアッセイ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０２５μＭ  ビオチニル化ヒストン−Ｈ１ペプチド基質及びウェル当たり０．２μキューリーの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル）を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。７０μＬのキナーゼ反応混合物を、ストレプタビジンがコーティングされたＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ（カタログ番号ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の各ウェル中に分配した。次いで１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物倍液の１μＬをウェルに加え、１００μＬの最終的反応体積を有する反応物において１％  ＤＭＳＯの最終的濃度を生じた。
【０２４４】
次に、ＣＤＫ１：サイクリン−Ｂタンパク質を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０，０．１％  ＢＳＡ中で、μＬ当たり１ｎｇの濃度において希釈し、３０μＬ（試験ウェル当たり３０ｎｇの酵素）を各ウェルに加えて反応を開始させた。３０℃で１時間反応物をインキュベーションした。１時間のインキュベーションの最後に、プレートから混合物を吸引し、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳでウェルを２回洗浄することにより反応を停止させた。ヒストン−Ｈ１ビオチニル化ペプチド基質はＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ上に固定化され、シンチレーションカウンター上でプレートを読み取ることにより、３３Ｐ−γ−ＡＴＰの導入を測定した。固定化されたペプチド中に導入される３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少量を観察することにより、ＣＤＫ１の酵素活性の阻害を測定した。
【０２４５】
ＣＤＫ２スクリーニングアッセイ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０２５μＭ  ビオチニル化ヒストン−Ｈ１ペプチド基質及びウェル当たり０．２μキューリーの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル）を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。７０μＬのキナーゼ反応混合物を、ストレプタビジンがコーティングされたＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ（カタログ番号ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の各ウェル中に分配した。次いで１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物倍液の１μＬをウェルに加え、１００μＬの最終的反応体積を有する反応物において１％  ＤＭＳＯの最終的濃度を生じた。次に、ＣＤＫ２：サイクリン−Ｅタンパク質を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０，０．１％  ＢＳＡ中で、μＬ当たり１ｎｇの濃度において希釈し、３０μＬ（試験ウェル当たり３０ｎｇの酵素）を各ウェルに加えて反応を開始させた。３０℃で１時間反応物をインキュベーションした。１時間のインキュベーションの最後に、プレートから混合物を吸引し、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳでウェルを２回洗浄することにより反応を停止させた。ヒストン−Ｈ１ビオチニル化ペプチド基質はＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ上に固定化され、シンチレーションカウンター上でプレートを読み取ることにより、３３Ｐ−γ−ＡＴＰの導入を測定した。固定化されたペプチド中に導入される３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少量を観察することにより、ＣＤＫ２の酵素活性の阻害を測定した。
【０２４６】
ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼスクリーニングアッセイ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０２５μＭ  ビオチニル化ペプチド基質及びウェル当たり０．８μキューリーの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０００〜３０００Ｃｉ／ミリモル）を含有するキナーゼ反応混合物を調製した。７０μＬのキナーゼ反応混合物を、ストレプタビジンがコーティングされたＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ（カタログ番号ＳＭＰ１０３，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の各ウェル中に分配した。次いで１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物倍液の１μＬをウェルに加え、１００μＬの最終的反応体積を有する反応物において１％  ＤＭＳＯの最終的濃度を生じた。次に、Ｎ−末端６ＸＨＩＳ標識を含有する可溶性ラットチロシンキナーゼを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０，０．１％  ＢＳＡ中で、μＬ当たり５ｎｇの濃度において希釈し、３０μＬ（試験ウェル当たり１５０ｎｇの酵素）を各ウェルに加えて反応を開始させた。３０℃で１時間反応物をインキュベーションした。１時間のインキュベーションの最後に、プレートから反応混合物を吸引し、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳでウェルを２回洗浄することにより反応を停止させた。ＰＬＣ１ビオチニル化ペプチド基質はＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ上に固定化され、シンチレーションカウンター上でプレートを読み取ることにより、３３Ｐ−γ−ＡＴＰの導入を測定した。固定化されたペプチド中に導入される３３Ｐ−γ−ＡＴＰの減少量を観察することにより、ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼの酵素活性の阻害を測定した。
【０２４７】
ＨＥＲ２キナーゼスクリーニングアッセイ
Ｎ−末端においてポリヒスチジン標識を含有し、それに２４個の追加のアミノ酸が続き、且つアミノ酸６７６（Ａｃｃｅｓｓｏｐｍ＃１１７３０）で始まり、ＨＥＲ２細胞質ドメインの残りが続くヒト表皮成長因子受容体−２（ＨＥＲ２）構築物で酵素を置き換える以外は、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに関して上記に記載した通りにＨＥＲ２キナーゼアッセイを行なった。
【０２４８】
キナーゼ酵素の定義及び供給源
ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内皮成長因子受容体−２）は、Ｎ−末端にポリヒスチジン標識を含有し、それにラットＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼドメインのアミノ酸７８６−１３４３が続く融合タンパク質である（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｕ９３３０６）。ＣＤＫ１（サイクリン依存性キナーゼ１）は、ヒトＣＤＫ１触媒サブユニット及びその正の調節サブユニットサイクリンＢの両方を発現する昆虫細胞から単離された（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，カタログ番号６０２０）。サイクリンＡとの複合体におけるＣＤＫ２は商業的に入手可能である（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）。ＨＥＲ２（ヒト表皮成長因子受容体−２）構築物は、Ｎ−末端においてポリヒスチジン標識を含有し、それに２４個の追加のアミノ酸が続き、且つアミノ酸６７６で始まり、ＨＥＲ２細胞質ドメインの残りが続く。
【０２４９】
ペプチド基質
ＶＥＧＦ−Ｒ及びＨＥＲ２（ビオチン）ＫＨＫＫＬＡＥＧＳＡＹＥＥＶ−アミド
ＣＤＫ１及びＣＤＫ２（ビオチン）ＫＴＰＫＫＡＫＫＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ−アミド
上記の化合物について行なわれたアッセイの結果を表Ｉにおいて下記に示す。＞１０又は＞１００と挙げられるＩＣ５０ｓは、調べられた最高の濃度において５０％より低い阻害が観察されたことを意味する。
【０２５０】
【表１】
2008515925.tif 000040
【０２５１】
細胞増殖の阻害を測定するためのアッセイ
細胞内で新しく合成されるＤＮＡ中への１４Ｃ−標識チミジンの導入を測定することにより、細胞成長の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。ＨｅＬａ頸部腺ガン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｖｉｒｇｉｎｉａ，カタログ番号ＣＣＬ−２）、Ａ３７５悪性黒色腫（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）及びＨＣＴ−１１６結腸ガン（ＣＣＬ−２４７）のようないくつかの組織に由来するガンから誘導される細胞系につき、この方法を用いた。この方法で、多くの異なる表現型を有する細胞の細胞成長への化合物の効果を決定することができる。細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６−ウェルＣｙｔｏＳｔａｒ組織培養処理シンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＃ＲＰＮＱ０１６０）の各ウェルに、３０００〜８０００個の細胞を完全培地中で１００μｌの体積において加えた。細胞を完全培地中で３７℃において、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中で２４時間インキュベーションした。
【０２５２】
次に、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の１μｌをプレートのウェルに加えた。標準ウェルにＤＭＳＯのみを加えた。細胞を完全培地中で３７℃において、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中でさらに２４時間インキュベーションした。メチル１４Ｃ−チミジン  ５６ｍＣｉ／ミリモル（ＮＥＮ  ＃ＮＥＣ５６８又はＡｍｅｒｓｈａｍ  ＃ＣＦＡ５３２）を完全培地中で希釈し、０．２ｕＣｉ／ウェルを２０μｌの体積でＣｙｔｏＳｔａｒプレートの各ウェルに加えた。プレートを薬剤プラス１４Ｃ−チミジン中で、３７℃プラス５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。プレートを逆さにすることにより、プレートの内容物を１４Ｃ放射性廃棄物の容器中に捨て、２００μｌのＰＢＳでプレートを２回洗浄した。
【０２５３】
各ウェルに２００μｌのＰＢＳを加えた。透明プレートシーラー（ｐｌａｔｅ  ｓｅａｌｅｒ）でプレートの上部を密封し、白色プレートバッキングシーラー（ｐｌａｔｅ  ｂａｃｋｉｎｇ  ｓｅａｌｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ  ＃６００５１９９）をプレートの底に適用した。メチル１４Ｃ−チミジン導入の程度をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で定量した。
【０２５４】
上記の化合物の抗増殖効果を表ＩＩにおいて下記に示す。＞１０又は＞１００と挙げられるＩＣ５０ｓは、調べられた最高の濃度において５０％より低い阻害が観察されたことを意味する。
【０２５５】
【表２】
2008515925.tif 000041
【０２５６】
標準的なラット薬物動力学（ＰＫ）
標準的なラットＰＫ案を用い、プロドラッグの活性な形態への転換を評価した。以下の方法に従うことができる。
【０２５７】
【化３８】
2008515925.tif 000042
【０２５８】
ラットに１．５〜３ｍｇ／ｋｇのレベルで静脈内（ＩＶ）に、及び１０〜３０ｍｇ／ｋｇのレベルで経口的強制栄養法（ＰＯ）により、プロドラッグ候補を投薬した。各研究に関し、ＩＶ投薬のために４匹のラットを用い、ＰＯ投薬のために４匹のラットを用いた。プロドラッグは典型的にＩＶ投薬のために、無菌水ビヒクル中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）中の１０％  Ｗ／Ｖ  ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）における溶液として調製された。プロドラッグは典型的に経口的投薬のために、０．５％メチルセルロースビヒクル中の均一な懸濁液として調製された。投薬後、眼窩洞穿刺を介して血液試料（０．５ｍＬ）をヘパリン管中に集めた。ＩＶ投薬の場合、投薬から５、１５及び３０分、１、２、４、６、８及び２４時間後に血液試料を集めた。ＰＯ投薬の場合、３０分、１、２、４、６、８及び２４時間後に血液試料を集めた。細胞の除去のために血液試料を遠心し、次いで正確に２００μＬの血漿上澄み液をドライアイス上に置かれた透明なバイアルに移し、続いて分析の前に−７０℃のフリーザー中で保存した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１により結果を集めた。血漿レベルを決定し、経口的及び静脈内の濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を比較して、次式により％バイオアベイラビリティー（％Ｆ）を決定した：投薬量（ＩＶ）＊ＡＵＣ（経口的）／投薬量（経口的）＊ＡＵＣ（ＩＶ）。これらのプロドラッグに関する標準的なラットＰＫ研究の結果を表ＩＩＩに示す。
【０２５９】
【表３】
2008515925.tif 000043
【０２６０】
生体内モデル−腫瘍成長の阻害
無胸腺マウスの後側腹部（ｈｉｎｄｆｌａｎｋ）中にヒト腫瘍細胞を移植し、マウスに試験化合物を投与することにより、ヒト腫瘍細胞の成長への化合物の生体内効果を評価することができる。Ａ３７５ヒト黒色腫細胞のような多様な異なる腫瘍型に由来するヒト腫瘍細胞を、雄の無胸腺マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の後部側腹中に皮下的に移植し、６〜１０日間、キャリパー測定により決定される相当な大きさの腫瘍を確立させた。次いで適したビヒクル中で調製された化合物を１日１回、３０日間マウス中に腹膜内注入することにより、試験化合物を投与した。経口的、皮下的又は静脈内輸液によるような他の経路により試験化合物を投与することもできる。この研究において腫瘍の寸法を４日毎に測定し、薬剤−処置された動物をビヒクルのみを注入された動物と比較することにより、阻害の程度を決定する。
【０２６１】
【化３９】
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【０２６２】
標準的な治療のみで処置された動物と試験化合物プラス同じ標準的な治療で処置された動物を比較することにより、このモデルを用いて試験化合物による相乗作用又は通常の化学療法薬の強化を決定することもできる。試験化合物の故の相乗作用が起こっている場合、腫瘍成長の遅延への追加の効果が観察されるであろう。
【０２６３】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は通常の変動、応用及び修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【０２６４】
本出願全体を通じて、種々の公開文献が引用される。これらの公開文献の開示は、本発明がかかわる技術の現状をより完全に記載するために、本出願中に引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【国際調査報告】
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