(57)【要約】  本発明の目的は、喫煙中の唾液中のアルデヒド類を局所的に結合する組成物の製造のための、１個以上の遊離スルフヒドリルおよびアミノ基を含む化合物の使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
喫煙中の唾液中のアルデヒド類を局所的に結合するための製剤の製造のための、アルデヒド類を結合でき、そして１個以上の遊離スルフヒドリルおよびアミノ基を含む化合物の使用であって、該製剤は、有効量の該アルデヒド結合性物質(複数もある)および非毒性担体を含み、該担体は、１個のタバコ製品の喫煙中のアルデヒド結合性物質(複数もある)の放出を可能にするものである、使用。
【請求項２】
該担体が、口腔に３０分未満で拡散する条件でアルデヒド結合性物質の唾液へ放出を可能にすることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該製剤が、式：
【化１】
2008515859.tif 000013
〔式中、Ｒ１は水素または１個から４個の炭素原子を含むアシル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはスルホン酸であり、そして
ｎは１または２である。〕
の１個以上の化合物を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
該製剤が、Ｌ−システイン、Ｄ−システイン、シスチン、システイン酸、システイン−グリシン、トレオ−またはエリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、メチオニン、Ｄ−ペニシラミンおよびそのＮ−末端ジペプチド、セミカルバジド、還元型グルタチオン、β−メルカプトエチルアミン、Ｄ,Ｌ−ホモシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、β,β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、システイニル−グリシン、メルカプトエチル−グリシン、トレ(tre)−(５)−β−フェニル−ＤＬ−システイン、エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、チアミンヒドロクロライドおよびメルカプタンから成る群から選択される、１個以上の物質を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
該製剤が、アルデヒドがそれ自体スルフヒドリルおよびアミノ基の両方を介してそれに結合するアルデヒド結合性物質を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
該アルデヒド結合性物質が、Ｌ−システイン、Ｄ−システイン、システインの誘導体およびシステインに変換できる物質から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
該アルデヒドがアセトアルデヒドであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
該担体が、薬学的に許容される希釈剤、甘味剤、香味剤および滑剤／流動剤(glident)から成る群から選択される物質を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
該組成物が、チュワブル錠、バッカル錠、舌下錠、キャンディー、香錠、ロゼンジ、チューインガムもしくは風船ガムおよびゲルから選択される製剤の形であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
口腔および咽頭、喉頭、食道および胃の癌の危険性を減少させる方法であって、有効量のアルデヒド結合性物質(複数もある)と、唾液口腔に拡散する条件でアルデヒド結合性物質(複数もある)の放出を可能にする担体を含む組成物の使用により、喫煙中に唾液中のアルデヒドを局所的に結合させることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
該組成物が、葉巻、紙巻きタバコまたはパイプの喫煙中の１種のアルデヒド類の量を、実質的に喫煙前の唾液中のアルデヒド類のレベルまで低下させることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該担体が、薬学的に許容される希釈剤、甘味剤、香味剤および滑剤／流動剤から成る群から選択される物質を含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
該組成物が、チュワブル錠、バッカル錠、舌下錠、キャンディー、香錠、ロゼンジ、チューインガムもしくは風船ガムおよびゲルから選択される製剤の形であることを特徴とする、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
喫煙に関連して少なくとも１種の製剤を口腔に置き、該製剤が、本質的に１種のタバコ製品を使用する時にアルデヒド結合性物質(複数もある)を唾液に放出させることを特徴とする、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
本組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーに取り付けられていることを特徴とする、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
該組成物が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの喫煙時に口腔に置かれる部分に取り付けられていることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該組成物が、喫煙中に唾液と接触し、本質的に１種のタバコ製品を使用する時に、該組成物がアルデヒド結合性物質(複数もある)を唾液に放出させる、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
該組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーから分離できることを特徴とする、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
アルデヒド結合性物質(複数もある)を含む組成物であって、該組成物が、喫煙中に唾液中のアルデヒドを結合するためにタバコ製品、フィルターまたはホルダーに取り付けられていることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
該組成物が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの喫煙時に口腔に置かれる部分に取り付けられていることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
該組成物が、薬学的に許容される希釈剤、甘味剤、香味剤および滑剤／流動剤から成る群から選択される物質を含むことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が、チュワブル錠、バッカル錠、舌下錠、キャンディー、香錠、ロゼンジ、チューインガムおよびゲルから選択される製剤の形であることを特徴とする、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
該組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーに、接着剤様物質を使用し、または使用することなく取り付けられていることを特徴とする、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
該組成物が、該組成物をタバコ製品、フィルターまたはホルダーと接触させるための構造を使用して取り付けられている、請求項１９から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
該組成物が、該組成物のタバコ製品、フィルターまたはホルダーへの含浸(impregnation)および／または濃縮および／または乾燥により取り付けられている、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
該アルデヒド結合性物質(複数もある)の濃度が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面上で、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの内部よりも高い、請求項１９から２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面に取り付けられている、請求項１９から２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
−  複数の葉巻または紙巻きタバコ、および
−  喫煙中の唾液中のアルデヒドを、アルデヒドが本質的に喫煙前にあったレベルまで結合できる量のアルデヒド結合性物質(複数もある)を含む複数の製剤
を含む、キット。
【請求項２９】
該製剤が、１本、２本または３本の葉巻または紙巻きタバコの喫煙中の唾液中のアルデヒドを結合できる、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
−  タバコ製品、フィルターまたはホルダー；および
−  タバコ製品、フィルターまたはホルダーに取り付けられており、喫煙中の唾液中のアルデヒドを、アルデヒドが本質的に喫煙前にあったレベルまで結合できる量のアルデヒド結合性物質(複数もある)を含む、組成物
を含む、タバコ製品、フィルターまたはホルダー。
【請求項３１】
該組成物が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの喫煙時に口腔内に置かれる部分に取り付けられていることを特徴とする、請求項３０に記載のタバコ製品
【請求項３２】
該組成物が、薬学的に許容される希釈剤、甘味剤、香味剤および滑剤／流動剤から成る群から選択される物質を含む、請求項３０または３１に記載のタバコ製品。
【請求項３３】
該組成物が、チュワブル錠、バッカル錠、舌下錠、キャンディー、香錠、ロゼンジ、チューインガムおよびゲルから選択される製剤の形である、請求項３０から３２のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３４】
該組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーから分離できる、請求項３０から３３のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３５】
該組成物が、接着剤様物質を使用しまたは使用することなく取り付けられている、請求項３０から３４のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３６】
該組成物が、該組成物をタバコ製品、フィルターまたはホルダーと接触させるための配置を使用して取り付けられている、請求項３０から３５のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３７】
該組成物が、該組成物のタバコ製品、フィルターまたはホルダーへの含浸および／または濃縮および／または乾燥により取り付けられている、請求項３０から３６のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３８】
該アルデヒド結合性物質(複数もある)の濃度が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面上で、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの内部よりも高い、請求項３０から３７のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項３９】
該組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面に取り付けられている、請求項３０から３８のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【請求項４０】
該タバコ製品が葉巻、紙巻きタバコまたはパイプである、請求項３０から３９のいずれか１項に記載のタバコ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喫煙中の唾液中のアルデヒド類を局所的に結合するための組成物に関する。本発明はまた、口腔および咽頭、喉頭、食道および胃の癌の発症の危険性を低下させるための方法、キットおよびタバコ製品にも関する。
【背景技術】
【０００２】
上部消化管の癌の主原因は喫煙および飲酒である。米国では、これらの癌の８０％が飲酒および喫煙を止めることにより避けることができると概算されている。飲酒およびタバコの両方とも、上部消化管癌の独立した危険因子であることが示されている。加えて、いくつかの疫学的研究が、アルコールおよびタバコが、癌危険性と、相乗的に相関することを確認している。
【０００３】
アセトアルデヒドは、種々の実験条件下で非常に毒性および変異原性であることが示されている。アルデヒドデヒドロゲナーゼ−２(ＡＬＤＨ２)欠失の大量飲酒するアジア人での疫学的および生化学的実験は、アセトアルデヒドが、ヒトにおける限局的および局所的発癌物質であることを強く示唆する。この欠失は、唾液中のアルデヒドの蓄積をもたらし、そしてまた上部ＧＩ管癌の著しく増加した危険性をもたらす。
【０００４】
我々は、喫煙者の唾液アセトアルデヒドの平均インビボ濃度が、喫煙しなくてさえ、１６０分間のフォローアップ期間を通してエタノール摂取後に、非喫煙者の約２倍高いことを示している(図１)(Salaspuro V, Salaspuro M. Synergistic effect of alcohol drinking and smoking on in vivo acetaldehyde concentration in saliva. Int J Cancer. 2004 Sep 10; 111(4):480-3；引用により本明細書に包含させる)。喫煙者の唾液アセトアルデヒドの曲線下面積は、非喫煙者のものより有意に高く、各々１１４.８±１１.５μM×時間対５４.２±８.７μM×時間であった(ｐ＝０.００２)。
【０００５】
紙巻きタバコ喫煙中、インビボ唾液アセトアルデヒドは、エタノール単独摂取のレベルから、１０倍増加した。唾液アセトアルデヒドは喫煙を始めると直ぐに増加したが、また喫煙を止めた時に急速に減少した(図２)。喫煙者の唾液アセトアルデヒドの曲線下面積は、非喫煙者より７倍高く、この差異は非常に有意であり、各々３６９.５±１２.２μM×時間対５４.２±８.７μM×時間であった(ｐ＝０.００１)。アセトアルデヒド濃度の差異は、４０から１６０分の全時点で有意であった(ｐ≦０.０５)。
【０００６】
能動的喫煙中、唾液アセトアルデヒドは基底レベルから２６１.４±４５.５μM増加した。唾液アセトアルデヒドは喫煙を始めると直ぐに増加したが、また喫煙を止めた時に急速に減少した(図３)。
【０００７】
特許文献において、口腔で舐めるか、咀嚼する製剤が、タバコ製品の使用またはそれらへの暴露に関連して形成される有害なフリーラジカル化合物の作用を低下させるために使用されることが示唆されている。例えばHersch、米国特許５,９２２,３４６およびHersch、ＷＯ１９９９／０００１０６が、Ｌ−グルタチオン、セレノメチオニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡおよびＬ−システインを含む製剤を示唆している。Ｌ−グルタチオンが、それら自体が酸化することにより、酸化ストレスに対して細胞を保護するために用いられると考えられた。故に、Ｌ−グルタチオン機能と他の酵素系の組合せは、還元されるためのものである。Ｌ−システイン送達剤は、内皮細胞還元型グルタチオン濃度を高め、細胞を、内因性過酸化水素による損傷から保護する。本特許公報は、チュワブルガム、錠剤、ロゼンジまたはゲルの形の製剤を示唆する。
【０００８】
ＷＯ０２／３６０９８は、唾液、胃または大腸において長期間アセトアルデヒドを局所的に結合するための遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基の使用を示唆する。本化合物を、口腔、胃または大腸の条件でアセトアルデヒド結合性物質を少なくとも３０分放出できる物質と混合した。この目的は、アルコール飲料消費または喫煙と関連して起こる増加したアセトアルデヒドを結合するためであった。
【０００９】
二日酔い症状を予防および処置するため、ならびに、アセトアルデヒドと関連する肝臓損傷を予防および処置するための、アセトアルデヒドの血中濃度を低下させるための組成物の使用を示唆する。例えばＵＳ５,２０２,３５４は、Ｌ−システインのようなアセトアルデヒド結合性物質、アスコルビン酸またはその塩、ジスルフィド型チアミン誘導体、またはその塩、および胆汁排出促進剤を含む組成物を記載する。ＵＳ４,５２８,２９５は、メチオニン、ビタミンＢ６およびクエン酸カリウムを含む組成物を記載する。
【００１０】
いくつかの特許公報は、喫煙中のタバコ煙からの有害物質を、紙巻きタバコフィルターに結合させることができる化合物の添加を示唆する。例えば、米国特許５,８２９,４４９は、紙巻きタバコ、葉巻またはパイプに包含させるための組成物を示唆する。この特許公報は、本組成物がタバコ自体、火を付けた後のタバコ煙を濾過するためのフィルターに、またはタバコ製品を巻いている紙もしくは巻き葉内に包含できる。本組成物は、タバコ煙が原因の、口咽頭腔、呼吸器および肺に対するフリーラジカル損傷を減少できると言うことができた。本組成物はＬ−グルタチオン、およびＬ−セレノメチオニンまたはＬ−セレノシステインのようなセレン源を含む。本組成物はまたＬ−システインおよびＮ−アセチル−ｌ−システインを含み得る。
【００１１】
米国特許４,５３２,９４７は、２−メルカプト−アルキレン(alkalene)スルホネートの非毒性塩および／またはシステインおよびアセチルシステインを含む、タバコ紙巻きタバコと関連して使用するためのフィルターを示唆する。これらの組成物は、紙巻きタバコを喫煙しながら、その場で毒性タバコ物質を低下させる目的で、紙巻きタバコフィルターまたはフィルターを含む紙巻きタバコホルダーに添加されるものであった。
【００１２】
本発明の目的は、喫煙中の唾液のアルデヒド内容物の除去または低下用の方法および組成物を提供する。本発明の組成物および方法は、喫煙に関連して起こる増加した量のアルデヒドを局所的に結合するのに非常に有用である。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、喫煙中の唾液で局所的に起こる危険な量のアルデヒド類を、本発明の製剤の使用により、局所的におよび急速に化学的に安定な形で結合できるという、驚くべき発見に基づく。アルデヒド類を結合する物質が、アルデヒド類が影響している期間を通して唾液中に十分に高濃度で放出されるため、唾液中のアルデヒド類の局所濃度は低いままである。この方法で、アルデヒド類が原因の癌を発症する局所的な危険性は低下する。
【００１４】
タバコ煙に存在するアルデヒド類、特にアセトアルデヒドは、唾液に非常に速く溶解する。アルデヒドが、口腔、上部呼吸器または胃の粘膜細胞を損傷する前に、唾液中に溶解しているアルデヒド類の濃度を低下できるか、またはアルデヒド類を完全に唾液から除去できるならば、有利である。本発明の製剤は、アルデヒド類を唾液中で非常に効率的に結合し、アルデヒド濃度を、非常に低くまたは非喫煙状況のレベルに維持する。先行文献は、唾液中のアルデヒド濃度を本質的に低いままに維持するか、喫煙中のアルデヒド濃度の増加を防止する製剤または方法を示唆していない。
【００１５】
本発明によって、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む化合物を、唾液中のアルデヒド類を局所的に結合するために使用する組成物を製造するために使用する。
【００１６】
より具体的に、本発明の使用は、請求項１の記載により特徴付けられる。
【００１７】
本発明によって、本組成物は、所望により口腔内でのヒト消費(舐めるおよび／または咀嚼および／または保持)に適した担体と混合した、アルデヒド類を結合する１個以上の物質を含む。組成物に含まれる物質は、該物質が、アルデヒド類を結合でき、そして短時間以内に放出されるように、選択する。
【００１８】
本発明はまた、ヒト口腔、咽頭、喉頭、食道および胃における癌の原因の、アルデヒド類の作用を減少させるための、請求項１０に記載の方法も提供する。
【００１９】
本方法によって、唾液に含まれるアルデヒド類は、１種以上のアルデヒド結合性物質を放出する組成物の使用により、安全な形態に局所的に結合する。
【００２０】
さらに、本発明は、請求項１９記載の組成物、請求項２８記載のキットおよび請求項３０記載のタバコ製品を提供する。
【００２１】
ＵＳ５,８２９,４４９およびＵＳ４,５３２,９４７は、タバコ煙からの有害物質を結合できる化合物を含む、タバコ製品およびフィルターを開示する。しかしながら、このようなフィルターが、反応が起こるにはこのフィルターが乾燥しすぎているため、アセトアルデヒドを結合できないことが、分かってきた。タバコ製品フィルター中のアセトアルデヒド結合性物質は、喫煙中の唾液のアセトアルデヒドまたは他のアルデヒド類の減少または除去の問題を解決しない。ＵＳ５,８２９,４４９およびＵＳ４,５３２,９４７に開示のフィルターおよび他のタバコ製品は、唾液からではなく、タバコ煙からの有害物質の結合を目的とする。例えばＵＳ４,５２８,２９５およびＵＳ５,２０２,３５４に記載の血液循環を通って全身に作用する製品、または、ＵＳ５,９２２,３４６に記載の喫煙により誘発されるフリーラジカル損傷の予防および除去を目的としたものも、またはＷＯ０２３６０９８に記載のアセトアルデヒド結合性物質放出製品も、問題を解決しない。
【００２２】
現在まで、喫煙中の唾液のアセトアルデヒド含量を局所的に低下させる方法も製剤も提示されていない。先行文献に記載の製剤は、血中アセトアルデヒド濃度の全身低下を目的とし、主張する効果は、有効物質の血中および／または細胞内のアセトアルデヒドとの反応に基づく。例えばＵＳ５,９２２,３４６に記載のフリーラジカル損傷の予防を目的とした製剤は、頬側粘膜吸収を介してまたは嚥下を介して局所的におよび全身的に機能する。本製剤が、少量のアセトアルデヒド結合性物質しか含まず、それはさらに他の化学反応に関与するため、口腔内の本製剤のアセトアルデヒド結合の局所効果は有効ではない。本製剤はまた、毎日の投与として、例えば朝および晩に使用すべきであると示唆され、喫煙と特異的に結びつけていない。アセトアルデヒド毒性に対する細胞内保護機構を、例えば低用量システインにより変える(affecting)／増加させる製剤は、能動的喫煙中の、高アセトアルデヒド暴露から、上部胃腸管粘膜を保護する(またはアセトアルデヒドを直接結合する)には不十分である。
【００２３】
本発明は相当な利点を提供する。アルデヒド(類)を結合できる物質を含む本組成物は、口腔の癌の発症の危険性の減少に使用できる。特に、本発明の組成物は、ヘビー・スモーカーに使用できる。ヒトが分泌する唾液の平均量は１日１.５リットルである。唾液に含まれるアルデヒド(類)が影響する領域は、口腔、咽頭、食道、および胃を含む。本発明の組成物は、これらの領域全ての癌の発症の危険性を減少できる。
【００２４】
アルデヒド結合性物質、例えばシステインの利点は、有害アルデヒド類の結合がアルデヒド類のみに限定されず、唾液に溶解されたタバコ煙の他の有害および毒性化合物と結合できることである。
【００２５】
下記において、本発明を、詳細な記載および実施例の助けを借りて、より詳しく考察する。
【００２６】
図面の簡単な説明
図１は、喫煙者(同時の喫煙無し)および非喫煙者のエタノール摂取後のインビボ唾液アセトアルデヒドを示す。
図２は、喫煙者(同時の喫煙有り)および非喫煙者のエタノール摂取後のインビボ唾液アセトアルデヒドを示す。アセトアルデヒド濃度の差異は、４０〜１６０間の全時点で有意である(ｐ≦０.０５)。
図３は、１本の紙巻きタバコ喫煙(同時の飲酒無し)後の喫煙者の唾液アセトアルデヒドを示す。
図４は、プラセボ、および１.２５mg、２,５mg、５mgまたは１０mg  システイン錠剤と共に５分喫煙後の唾液アセトアルデヒドを示す。
図５、６および７は、紙巻きタバコまたは葉巻への製剤の種々の取り付け法を示す。
図８は、喫煙中の該製剤の唾液との接触を維持し、それを通してタバコ煙が吸入されるホルダーを示す。
図９および１０は、ホルダーまたはホルダー表面へのアルデヒド結合性物質の含浸(impregnation)を示す。
図１１は、紙巻きタバコのフィルターまたはフィルター表面へのアルデヒド結合性物質の含浸を示す。
【００２７】
発明の詳細な説明
“アルデヒド結合性物質”は、１個以上の遊離スルフヒドリル基および／または１個以上のアミノ基を含む、化合物を意味する。本開示に従う好ましい化合物は、１個以上の遊離スルフヒドリル基および１個以上のアミノ基を有する。アミノ基は−ＮＨ２、−Ｎ、−ＮＨ−およびＮＨ３＋基を意味する。
【００２８】
“アルデヒド類”は、炭化水素鎖中に二重結合を含む可能性があるＣ１−Ｃ４アルデヒド類を含む。これらのアルデヒド類の例は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、クロトンアルデヒドおよびアクロレインを含み、アセトアルデヒドが特に重要である。
【００２９】
我々は下記の記載で特にアセトアルデヒドを引用しているが、他のＣ１−Ｃ４アルデヒド類も、必要な変更を加えて、考慮されることは理解すべきである。
【００３０】
“アルデヒド結合性物質”は、口腔内でアルデヒド結合性物質に変換する化合物も意味する。このような化合物は、例えばメチオニンおよびシスチンである。
【００３１】
“アセトアルデヒドの結合”は、アセトアルデヒドと、遊離スルフヒドリルおよびアミノ基を有する化合物の間の化学反応を意味し、ここで、アセトアルデヒドが“アセトアルデヒド結合性物質”と一体となって巨大分子を形成し、そして水が反応中に形成され得る。例えば、システインと反応するとき、アセトアルデヒドは、それ自体スルフヒドリルおよびアミノ基の両方と結合し、２−メチル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸および水を形成する。アセトアルデヒドは、それ自体ほとんど全てのタンパク質のアミノ基と結合でき、それによりシッフ塩基または２−メチル−イミダゾール環が形成される。
【００３２】
本開示に従う好ましい化合物は、システイン、その誘導体、システインに変換する化合および同様の方法で機能する他の化合物である。本開示に従い使用するための適当な物質は、特にシステイン類およびＮ−アセチル−システイン類、好ましくはＬ−およびＤ−システイン類である。
【００３３】
好ましいアルデヒド結合性物質は、本質的にヒトに有害ではなく、またはアルデヒドから化学的結合により有害物質を形成しないものである。本化合物が不快な味または臭いがないならば、また有利である。
【００３４】
アルデヒド類、特に唾液中のアルデヒドを結合するための適当な化合物はまた、式：
【化１】
2008515859.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素または１−４個の炭素原子のアシル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリルまたはスルホン基であり、
ｎは１または２の整数である。〕
の化合物を含む。
【００３５】
有利なことに、本開示に従うアセトアルデヒド結合性化合物とアセトアルデヒドの反応において、シッフ塩基が形成される。本アセトアルデヒド結合性分子は、１個以上の遊離アミノ基および１個以上の遊離−ＳＨ基を含むべきである。−ＳＨ基が分子の適当な位置にあるとき、シッフ塩基の形成を促進し、形成される付加物を安定化する。
【００３６】
アルデヒド、特にアセトアルデヒドと適当に結合するアミノ酸または他の化合物は、１個以上の遊離スルフヒドリル(ＳＨ)基およびアミノ(−ＮＨ２、−Ｎ、−ＮＨ−またはＮＨ３＋)基を含み、そして下記を含む：
Ｌ−システイン、
Ｄ−システイン、
シスチン、
システイン酸、
システイン−グリシン、
トレオまたはエリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
メチオニン、
Ｄ−ペニシラミンおよびそのＮ−末端ジペプチド、
セミカルバジド、
還元型グルタチオン、
β−メルカプトエチルアミン、
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン、
Ｎ−アセチルシステイン、
Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、
β,β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
システイニル−グリシン、
メルカプトエチルグリシン、
トレ(tre)−(５)−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
チアミンヒドロクロライド、
メルカプタン。
【００３７】
本アセトアルデヒド結合性物質または他のアルデヒド結合性物質のいくつかは、Ｌ−アスコルビン酸のようなビタミン類により改善され得る。
【００３８】
本発明のアルデヒド結合性化合物は非毒性でなければならない。本発明の製剤に適当な化合物は、本発明において使用される量で、健康を害してはならない。
【００３９】
本化合物が不快なまたは強い味または臭いがないならば、また有利である。有効化合物の不快な味を、適当な甘味剤および香味剤の使用によりマスクすることが可能であるが、穏やかなおよび／または心地よい味を有する化合物の使用により組成物を単純に保ち、かつその製造を容易にできる。化合物の強い味を低下させる他の方法は、それらをできるだけ少量で使用することである。
【００４０】
タバコは、喫煙、咀嚼および浸漬および嗅ぐことにより使用し得る。我々の試験によると、とりわけ喫煙が、口腔内のアセトアルデヒドの形成をもたらすようである。本発明に関連した喫煙は、典型的に紙巻きタバコもしくは葉巻の使用または代替的にパイプ喫煙を意味する。
【００４１】
“アセトアルデヒド(または他のアルデヒド類)の短時間結合”は、喫煙中に形成されたアセトアルデヒドが、直ぐに結合し、その結合効果が、１本の葉巻または紙巻きタバコを吸う長さまたは数分間持続することを意味する。本結合効果は、好ましくは少なくとも５分、より好ましくは少なくとも１０分、最も好ましくは少なくとも１５分継続する。
【００４２】
葉巻喫煙紙巻きタバコ喫煙より長く続き得、故に、１５分より長くアセトアルデヒドを結合できる製剤が有利である。しかしながら、この時間は好ましくは３０分より短い。あるいは、葉巻喫煙者は、１本の葉巻喫煙中に１個を超える製剤を使用してよい。
【００４３】
本開示に従う製剤は、製剤が唾液と接触した時から、３０分以内におよび好ましくは１５分以内に口腔に拡散する条件で、アセトアルデヒド(または他のアルデヒド類)結合性物質を唾液に放出できなければならない。アセトアルデヒド結合性物質は、故に製剤が唾液と接触した時から０−５分以内、より好ましくは０−１０分以内、最も好ましくは０−１５分以内に放出されるべきである。アセトアルデヒド結合性物質の放出は、好ましくは本質的に１本の葉巻または紙巻きタバコの喫煙時間、すなわち実際の喫煙の時間かつ数分長く、継続する。
【００４４】
ヒト口腔、食道、胃、および大腸の“有害／発癌性アセトアルデヒド含量”は、有害ではないであろうアセトアルデヒドの含量を定義することは困難であるが、唾液１ｌあたり約２０−８００μmolである。このようなヒト口腔における有害または発癌性アセトアルデヒドの含量は、例えば喫煙および／または飲酒に関連して得られ得る。
【００４５】
アセトアルデヒド(または他のアルデヒド類)含量を、本発明の製剤非使用時より本質的に低く維持することは、唾液のアセトアルデヒド含量を、本組成物を使用しないときより、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％、および最も好ましくは少なくとも８０％低いレベルに維持することを意味する。
【００４６】
ここで使用する“喫煙と関連して”は、喫煙開始時から終了時までの期間、喫煙を止めたときおよび実際の喫煙の１分または２分前および後を意味する。
【００４７】
“口腔内に置く局所製剤”は、口腔内で吸飲もしくは咀嚼されるまたは頬、唇もしくは舌および歯肉(歯齦)の間に置き得る全製剤、および物質の放出が、口腔内で局所効果を有することが意図される全製剤を意味する。好ましくは本製剤また咽頭、食道または胃に作用を有する。
【００４８】
用語“組成物”は、ここでは、所望により適当な担体と混合された、有効物質(複数もある)を含む、組成物を意味する。本組成物口腔で使用するのに適当な局所製剤の形であり得る。
【００４９】
本発明の局所製剤は、チュワブル錠もしくは舐剤、バッカル錠、舌下錠、キャンディー、香錠、チューインガム、風船ガム、ゲルおよびロゼンジから成る群から選択され得る。
【００５０】
アルデヒド類、特にアセトアルデヒドを結合する、本製剤中で使用される化合物は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよびアミノ基を含む化合物であり得る。
【００５１】
アセトアルデヒド結合性、いわゆる有効物質(複数もある)に加えて、本製剤は、有効物質の放出を妨げも促進もしない、好ましくは少なくとも１種の担体物質を含む。本製剤が、喫煙時の口腔内での保持を促進する形を有することが好ましい。本製剤は、円形または卵形、凸形、環形であり得、十分に小さく、喫煙行動を妨げたり変えたりしない形態を有する。
【００５２】
本製剤は、喫煙中口腔内に置いてよく、またはタバコ製品に適当な方法で取り付けてよい。本製剤は、喫煙中タバコ製品に取り付けたままであってよく、または喫煙開始時にタバコ製品から分離し、口腔内に置いてよい。
【００５３】
有効物質の量をできるだけ少なく維持できることは、もし、本物質の味が不快であれば、それにより味をマスクする必要をなくすか、減らせるため、有利である。本組成物を使用するヒトは、高濃度すぎる本化合物を摂取する必要はない。本製剤または安価である。
【００５４】
本発明の製は、好ましくは１から３００mgのアルデヒド結合性、特にアセトアルデヒド結合性物質を含み、より好ましくはその量は１から２５０mg、さらにより好ましくは１から２００mg、なおさらに好ましくは１から１５０mg、最も好ましくは１から１００mgである。目的が、アセトアルデヒドに加えて種々のアルデヒド類の結合であるとき、より高用量が特に好ましい。目的が、特に、アセトアルデヒドの結合であるならば、用量は低くてよい。
【００５５】
本発明の好ましい態様によって、本発明の製剤は１−５０mg、より好ましくは５−３０mg、より好ましくは５−１０mg、またはさらに１−５mg、典型的に１０−２０mg、または１−２０mg、ある態様では１５−２０mgのアルデヒド結合性、特にアセトアルデヒド結合性物質または物質を含む。
【００５６】
本物質の量は、本製剤を喫煙中タバコ製品に取り付けたままであれば、喫煙開始時に口腔内に本製剤を置くときに比べて、好ましくは高い。
【００５７】
本発明の範囲内にあるのは、上記製剤に加えて、また喫煙中アルデヒド結合性物質を唾液に放出できる、タバコ製品と共に使用する他の製剤および組成物である。
【００５８】
例えば、有効物質(複数もある)を含む組成物は、タバコ製品、フィルターまたはホルダーに濃縮および／または乾燥および／または含浸できる。本組成物は、好ましくはタバコ製品、フィルターまたはホルダーの喫煙時に口腔内に置かれる部分に取り付ける。これは、タバコ製品の端から約１から１０mmである。有利なことに、本組成物をタバコ製品、フィルターまたはホルダーに取り付け得る。これは、アルデヒド結合性物質(複数もある)の
濃度が、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの内部と比較して、好ましくはタバコ製品の表面で高いことを意味する。本組成物は、例えば、タバコ製品の紙、またはフィルターまたはホルダー表面上に濃縮および／または乾燥および／または含浸できる。タバコ製品の紙は、アルデヒド結合性物質が紙内に、そして紙を通ってタバコ製品またはフィルターまたはホルダーに吸着されないように、無孔性物質により保護され得る。あるいは本組成物をタバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面領域に含浸できる。本領域は、タバコ製品、フィルターまたはホルダーの表面から１または２mm内側に存在し得る。
【００５９】
含浸されたフィルターはまたタバコ製品から離し得、例えば、タバコ製品に付着しているか、またはタバコ製品のホルダー内に位置し得る。
【００６０】
アルデヒド結合性物質の量は、これらの適用では、好ましくは口腔内に保持する製剤中よりも高い。アルデヒド結合性物質の量は１個のタバコ製品またはフィルターまたはホルダーあたり、５mgを超え、好ましくは１０mgを超え、より好ましくは２０mgを超え、最も好ましくは３０mgを超え、さらにより好ましくは５０mgを超える。本組成物が、フィルター表面、タバコ製品またはホルダーの表面のみに濃縮および／または乾燥および／または含浸されているならば、少ない量が好ましい。
【００６１】
有効物質(複数もある)に加えて、本組成物は下記を含み得る：
１. 薬学的に許容される希釈剤(増量剤、充填剤)、２. 糖および糖アルコールのような甘味剤、３. 香味剤および４. 滑剤／流動促進剤。糖は、例えばスクロース、フルクトースまたはグルコースまたはこれらの組合せを含み得る。糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトまたはキシリトールまたはこれらの組合せを含み得る。好ましくは、これらの添加剤のいずれも、本製剤中の他の成分と反応しない。好ましい甘味剤はマンニトールであり、その理由はこれが甘すぎず、本製剤中のその量が比較的多く、故に、同時に希釈剤として作用するからである。
【００６２】
香味剤は、例えばスペアミント、ペパーミント、メントール、柑橘類の果実、ユーカリノキまたはアニスの果実またはこれらの組合せを含み得る。
【００６３】
本製剤はまた、口臭マスキング剤、息清涼剤および／または虫歯予防剤のような他の成分を含み得、または本製剤はビタミン類を含み得る。本製剤はまた唾液分泌促進剤も含み得る。しかしながら、これらの付加的成分は、アルデヒド結合性物質の唾液への速い尾不出を妨げてはならない。上記の通り、本製剤は、アルデヒド結合性物質を、口腔内の粘膜細胞にアルデヒドが影響する前に、アルデヒドの相当量が唾液中で結合するように効率的に放出しなければならない。
【００６４】
本発明の一つの好ましい態様によって、本製剤(例えば一錠)は下記を含むか、本質的に下記から成る：
【表１】
2008515859.tif 000003
【００６５】
本製剤は、下記を含む舐剤であり得る：
【表２】
2008515859.tif 000004
【００６６】
本組成物は、既知の方法により粉末の塊を混合し、それを舐剤に圧縮することにより製造する。
【００６７】
アルデヒド結合性物質の量を増やすならば、アルデヒド結合性物質の味をマスクすることが必要であり得るため、希釈剤(複数もある)／甘味剤(複数もある)および香味剤の量も増やし得る。
【００６８】
本発明の他の好ましい態様によって、本製剤は下記を含むか、本質的に下記から成る：
【表３】
2008515859.tif 000005
【００６９】
ガム基剤は、天然または合成エラストマー、可塑剤、蝋および脂質を含む薬用チューインガム(Morjaria, Y. et al., Drug Delivery Systems & Sciences, vol. 4, no 1, 2004.)を含み得る。チクルおよび燻煙した天然ゴムを含む天然ガム基剤がＦＤＡにより認可されている。しかしながら、最近のガム基剤はほとんど合成であり、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレンおよび酢酸ポリビニルを含む。ガム基剤は、チューインガムの１５から４０％を構成する。残りは、薬剤、糖、甘味剤、柔軟剤、香味剤および着色剤から成る。チューインガムを利用した薬剤送達系の大部分は、慣用法を使用して製造する。しかしながら、直接圧縮可能な粉末化されたガムが、薬用チューインガムの最近の代替物である。Pharmagumは、稠密化可能な(compactable)新しいガム系である。それは、ポリオール(類)および／または糖と、ガム基剤の混合物である。Pharmagumsを含む製剤を、慣用の打錠機を使用して、ガム錠剤に圧縮できる。本製造工程は、速くて安い。甘味剤を含むガム基剤の量は、製剤中５０−５００mg、好ましくは５００−１５００mgである。
【００７０】
Pharmagum Sはガム基剤およびソルビトールを含み、Pharmagum Mはガム基剤、マンニトールおよびイソマルトを含む。
【００７１】
本製剤は、下記を含むチューインガムであり得る：
【表４】
2008515859.tif 000006
【００７２】
本組成物は、粉末の塊を混合し、それを咀嚼錠剤に圧縮することにより製造する。
【００７３】
本製剤は下記を含むバッカル錠であり得る：
【表５】
2008515859.tif 000007
【００７４】
非イオン化巨大分子は、例えば、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、およびヒドロキシプロピル−メチルセルロース(ＨＰＭＣ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む。イオン化ポリマーは、例えば、ナトリウムカルボキシ−メチルセルロース(ＮａＣＭＣ)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル(NoveonＴＭ)、およびカルボマー(CarbopolＴＭ)を含む。
【００７５】
本製剤はまた下記を含むか、本質的に下記から成る舌下錠でもあり得る：
【表６】
2008515859.tif 000008
【００７６】
希釈剤は、例えばラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースを含む。甘味剤は例えばマンニトールまたはキシリトールであり得る。
【００７７】
本発明の一つの好ましい態様によって、本発明の製剤は、下記を含むキットで提供される：
−  複数の葉巻または紙巻きタバコ、および
−  喫煙中の唾液中のアルデヒドを、アルデヒドが本質的に喫煙前にあったレベルまで結合できる量のアルデヒド結合性物質(複数もある)を含む複数の製剤。
【００７８】
好ましくは、本製剤は１本、２本または３本の紙巻きタバコまたは葉巻喫煙中の唾液中のアルデヒドの結合が可能である。
【００７９】
本キットは、葉巻または紙巻きタバコのためのタバコのパックまたは箱を、本製剤用の他の箱またはパックと関連して含み得る。葉巻または紙巻きタバコおよび本製剤は、同じまたは異なるパックもしくは箱中であり得る。２個のパックまたは箱は別々でも繋がっていてもよい。好ましくは、本キットは、葉巻または紙巻きタバコと本質的に同じまたはより多い数の製剤を含む。
【００８０】
本発明の他の好ましい態様によって、本製剤は、葉巻、紙巻きタバコ、ホルダーまたはパイプのようなタバコ製品に付着し得る。本製剤は咀嚼錠または舐剤、バッカル錠、舌下錠、キャンティー、香錠、ロゼンジ、チューインガムまたはゲルのような任意の適当な形態であり得る。本製剤は、円形、卵形、凸形、爪状、筒状、環状または方形状の任意の形であり得る。
【００８１】
本発明の一つのさらに好ましい態様によって、本製剤は葉巻、紙巻きタバコ、ホルダーまたはパイプに、分離可能な方法で取り付けられていてよい。喫煙を開始した者は、本製剤をタバコ製品から手で、歯でまたはいくつかの他の方法で分離し、咀嚼し、舐めまたは本製剤を口腔内に、例えば舌の下または頬の間に維持し、ガムは、それにより本製剤の唾液との接触を維持する。
【００８２】
本製剤が喫煙中タバコ製品に取り付けられたままであるならば、本製剤は、好ましくは葉巻または紙巻きタバコ(フィルターを使用しまたは使用することなく)、ホルダーまたはパイプの、喫煙中に口腔に置かれる部分に置く。これは、本製剤が、喫煙中唾液と接触しなければならないためである。本製剤は、好ましくは葉巻、紙巻きタバコ、パイプまたはホルダーの表面かつ先端の近くもしくは先端に取り付ける。本製剤はまた、アルデヒド結合性物質を唾液に容易に放出すべきである。本製剤の直径は葉巻または紙巻きタバコの直径とほぼ同じ、約３から１０mm、好ましくは約３から８mmであり得る。本製剤は葉巻、紙巻きタバコ、ホルダーまたはパイプの先端または先端近くに、非毒性接着剤様物質により、またはテープ様システムの使用により取り付け得る。食品使用として適当な接着剤様物質は当業者に既知である。このような物質は、例えばデンプンベース、糖ベースまたはタンパク質ベースの接着剤様物質である。
【００８３】
本発明の一つの好ましい態様によって、本製剤はタバコ製品に機械的に、例えばそれをタバコ製品に押しつけることにより取り付けたままにし得る。本製剤は、本製剤をタバコ製品、特に葉巻または紙巻きタバコに取り付けたままにする突起を含み得る。あるいは本製剤の形およびサイズが、それをタバコ製品に取り付けたままにするために適当であり得、例えば環形または半環形である。
【００８４】
本発明の他の好ましい態様によって、本製剤は、本製剤をタバコ製品、フィルターまたはホルダーと接触したままにするための配置の使用により、葉巻、紙巻きタバコ、ホルダーまたはパイプに取り付けたままにし得る。本配置は、本製剤を保持または担持する媒体であり得る。本配置は、例えば、タバコ製品を約１から５mm伸ばす筒形成部分であり得る。それは、タバコ製品を喫煙中口腔に置いたときに本製剤が唾液と接触するようになり、同時に煙がその配置を通って出るような方法で本製剤を担持する。本配置は、プラスチックのようないくつかの不活性物質であり得る。本製剤および本配置を、タバコ製品に、タバコ製品の製造者または喫煙者が取り付け得る。
【００８５】
本発明の一つのさらに好ましい態様によって、アルデヒド結合性物質(複数もある)を含む組成物を、葉巻または紙巻きタバコ(フィルターを使用しまたは使用することなく)の喫煙時に口腔に置かれる部分に含浸し得る。本組成物をまた、紙巻きタバコまたは葉巻のホルダーにも含浸し得る。本組成物をまた分離したフィルターに含浸し得、それは、所望によりホルダーと共にタバコ製品の先端に置き得る。本発明の好ましい態様によって、本組成物は喫煙時に使用される、葉巻、紙巻きタバコ、フィルターまたはホルダー表面に含浸および／または濃縮および／または乾燥し得る。本組成物は、例えば、直接葉巻、紙巻きタバコまたはホルダーの表面にまたは表面に付着するセルロースのような適当な物質に含浸し得る。
【００８６】
アルデヒド結合性物質(複数もある)を含み、タバコ製品、フィルターまたはホルダーへ、特に葉巻、紙巻きタバコ、フィルターまたはホルダー表面へ濃縮および／または乾燥および／または含浸される組成物は、溶液または固体形態で、例えば所望により担体を使用しまたは使用しない粉末として使用し得る。本組成物は局所製剤と同じ成分を含み得る。それはまた、希釈剤を含み得、それは本製剤中に蒸発する任意の適当な揮発性希釈剤、好ましくは水であり得る。
【００８７】
アルデヒド結合性組成物の投与
喫煙の結果として唾液中に形成されるアルデヒドの量は、喫煙と関連して、製剤、好ましくは１個または２個の製剤を同時に、例えば口腔内に、舌下にまたは頬に、または頬および歯肉の間に置くことにより、減少でき、それは適当におよび好ましくは、一定速度でシステイン(または本質的にシステインと同じ効果を有するアルデヒド結合性剤)を連続的に、および好ましくは１本のタバコ製品を使用するまで放出する。次のタバコ製品を開始したとき、新しいアルデヒド結合性製剤を口腔内に置く。唾液のアルデヒド含量は、プラセボと比較して、２０％を超えて、好ましくは４０％を超えて、より好ましくは６０％を超えて、典型的に６０−８０％減少する。本発明の好ましい態様によって、本製剤は、１本の葉巻、紙巻きタバコまたはパイプの喫煙中の唾液のアルデヒド含量を、アルデヒドが喫煙前にあったレベルまで減少させることができる。
【００８８】
アルデヒド結合性製剤の使用は、新しいタバコ製品を始めるのと同じ回数繰り返す。本製剤が、新しい葉巻、紙巻きタバコまたはパイプを始める前に既に口腔内に置かれているなら、有利である。
【００８９】
好ましくは１個の製剤中のアルデヒド結合性物質(複数もある)の量は、唾液中のアルデヒドが、アルデヒドが喫煙前にあったレベルまで結合するのに本質的に十分でなければならない。アルデヒド結合性組成物がタバコ製品、フィルターまたはホルダーに接着剤タイプの物質により、配置によりまたは任意の他の方法で、または本組成物のタバコ製品、フィルターまたはホルダーへの濃縮、乾燥または含浸により取り付けられているならば、有効物質の濃度は、１本のタバコ製品の喫煙中に唾液中のアルデヒドを結合するのに本質的に十分であり、好ましくはこの量は、少なくとも２、好ましくは少なくとも５、より好ましくは少なくとも１０倍高くなければならない。
【実施例】
【００９０】
実施例１
下記を含む舐剤を製造した：
【表７】
2008515859.tif 000009
本組成物は粉末の塊を混合し、それを舐剤に圧縮することにより製造した。
【００９１】
実施例２
舐剤を１.２５mg、２.５mg、５mgおよび１０mg  システインを含む以外、実施例１の通りに製造した。
【００９２】
実施例３
下記を含むチューインガムを製造した：
【表８】
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本組成物を、粉末の塊を混合し、それをチューインガムに圧縮することにより製造した。５００mg  Pharmagum SまたはMおよび２０mg  ステアリン酸マグネシウムを含む他の組成物を製造した。
【００９３】
実施例４
下記を含むバッカル錠を製造した：
【表９】
2008515859.tif 000011
本組成物を、粉末の塊を混合し、それをバッカル錠に圧縮することにより製造した。
【００９４】
実施例５
下記を含む舌下錠を製造した：
【表１０】
2008515859.tif 000012
本組成物を、粉末の塊を混合し、それを舌下錠に圧縮することにより製造した。
【００９５】
実施例６
実施例１で製造した製剤を、２名の被験者により試験した。被験者の唾液のアセトアルデヒド含量を喫煙前およびその後喫煙中５分毎に、すなわち被験者が喫煙を開始してから０分、５分、１０分および１５分後に測定した。被験者の両方とも１本の紙巻きタバコを同時に喫煙し、唾液を口の中に溜め、プラセボ錠剤を舐めた。喫煙は５分続いた。２回目の試験で、被験者は本試験を２０mg  システインを含む錠剤を舐めることにより繰り返した。
【００９６】
喫煙前、唾液のアセトアルデヒド含量は、両被験者で非常に低かった。２回目の試験で、アセトアルデヒド含量は、既に最初の５分で測定不可能なレベルまで減少した。
【００９７】
実施例７
５名の喫煙者(年齢２９±２.８)がこの試験に参加し、３本の紙巻きタバコを喫煙した(その間ウォッシュアウト期間)。各紙巻きタバコ喫煙(５分間)の間に、ボランティアはプラセボ、１.２５mg、２.５mg、５mg、１０mgまたは２０mg  Ｌ−システインを含む錠剤を盲検的に舐めた。アセトアルデヒドを、喫煙開始０、５、１０、２０分に唾液サンプルからガスクロマトグラフで分析した。
【００９８】
Ｌ−システイン錠剤(５mg、１０および２０mg)は、タバコ由来のアセトアルデヒドを唾液から完全に除去した(図４参照)。喫煙直後の平均唾液アセトアルデヒド濃度はプラセボ、５mg、１０mgおよび２０mg  Ｌ−システイン錠で各々１９１.２±４８.５μM、０μM、０μM、０μMであった。
【００９９】
本試験は、融解錠により投与した５mgのＬ−システインが、既に喫煙中の唾液の発癌性アセトアルデヒドを完全に不活化することを示す。１.２５mg  Ｌ−システイン錠剤はアセトアルデヒドの含量をプラセボと比較して１／３に減少させた。
【０１００】
実施例８
５mg  Ｌ−システインを含む舐剤、チューインガム、バッカル錠および舌下錠を製造する。
【０１０１】
実施例９
紙巻きタバコ(１)を慣用法で製造する。本紙巻きタバコはフィルター(２)を含むか、またはフィルター無しでよい。システイン含有製剤(３)を上記の通り製造する。本製剤の形は、円形、卵形、凸形、爪形、環形、筒または方形状のような任意の適当な形態であり得る。本製剤(３)を紙巻きタバコ(１)に、ヒト使用に適当な接着剤様物質により取り付ける。図５Ａに示す通り、システイン組成物はボールの形であり、紙巻きタバコの喫煙時に口腔に置かれる部分に付着しており、図５Ｂは、紙巻きタバコと本製剤を断面図として示す。図６Ａにおいて、本製剤(３)は紙巻きタバコ(１)の先端にあり、紙巻きタバコのその部分は、喫煙時に口腔内に置かれる。図６Ｂはそれの断面図である。図７Ａにおいて、本製剤(３)は方形状であり、それは紙巻きタバコの先端の周りに曲がっており、紙巻きタバコ(１)のその部分は喫煙時に口腔内に置かれ、図７Ｂはその断面図である。図８に置いて、筒(５)が紙巻きタバコ(１)のフィルター(２)の先端に取り付けられている。システインを含む製剤(３)は筒内に位置する。図９において、ホルダー(４)またはホルダー表面がシステイン(３)で含浸されている。図１０において、ホルダー(４)またはホルダー表面は、システイン含有組成物(３)で含浸されており、ホルダーの形は適当な特に葉巻を持つために適している。図１１において、紙巻きタバコ(１)のフィルター(２)またはフィルター表面はシステイン(３)で含浸されている。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、喫煙者(同時の喫煙無し)および非喫煙者のエタノール摂取後のインビボ唾液アセトアルデヒドを示す。
【図２】図２は、喫煙者(同時の喫煙有り)および非喫煙者のエタノール摂取後のインビボ唾液アセトアルデヒドを示す。アセトアルデヒド濃度の差異は、４０〜１６０間の全時点で有意である(ｐ≦０.０５)。
【図３】図３は、１本の紙巻きタバコ喫煙(同時の飲酒無し)後の喫煙者の唾液アセトアルデヒドを示す。
【図４】図４は、プラセボ、および１.２５mg、２,５mg、５mgまたは１０mg  システイン錠剤と共に５分喫煙後の唾液アセトアルデヒドを示す。
【図５】図５は、紙巻きタバコまたは葉巻への製剤の種々の取り付け法を示す。
【図６】図６は、紙巻きタバコまたは葉巻への製剤の種々の取り付け法を示す。
【図７】図７は、紙巻きタバコまたは葉巻への製剤の種々の取り付け法を示す。
【図８】図８は、喫煙中の該製剤の唾液との接触を維持し、それを通してタバコ煙が吸入されるホルダーを示す。
【図９】図９は、ホルダーまたはホルダー表面へのアルデヒド結合性物質の含浸を示す。
【図１０】図１０は、ホルダーまたはホルダー表面へのアルデヒド結合性物質の含浸を示す。
【図１１】図１１は、紙巻きタバコのフィルターまたはフィルター表面へのアルデヒド結合性物質の含浸を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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