(57)【要約】安定剤としてのポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの存在を必要としない、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子製剤、ならびにこのような製剤の作製方法および使用方法が記載される。本製剤はエアロゾル剤形および注射用剤形において特に有用であり、これらはロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび少なくとも1つの表面安定剤を含む。本製剤は、てんかん重積状態の治療、過敏性腸症候群の治療、睡眠誘導、急性精神病において、および麻酔前投薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含むナノ粒子組成物：
（a）約2000nm未満の有効平均粒径を有し、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム（demoxazepam）、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム（midazepam）、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、それらの薬学的に許容される塩およびエステル、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるベンゾジアゼピン；ならびに
（b）少なくとも1つの表面安定剤。
【請求項２】
表面安定剤が、非イオン性表面活性剤、イオン性表面活性剤、陽イオン性表面活性剤、陰イオン性表面活性剤および両性イオン性表面活性剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
表面安定剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド性二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、Tetronic 1508（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル(-D-グルコピラノシド；n-デシル(-D-マルトピラノシド；n-ドデシル(-D-グルコピラノシド；n-ドデシル(-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-(-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル(-D-チオグルコシド；n-ヘキシル(-Dグルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル(-Dグルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-(-D-グルコピラノシド；オクチル(-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース化合物、陽イオン性アルギネート、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル塩化ピリジニウム（anthryul pyridinium chloride）、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、四級アンモニウム化合物、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド���ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、MIRAPOL、ALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマーおよび陽イオン性グアールからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75mm未満および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
請求項1記載の組成物の水性分散体のエアロゾルへと製剤化される組成物であって、
本質的にエアロゾルのそれぞれの小滴が少なくとも1つのナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子を含み、
（a）ベンゾジアゼピンの水性分散体への溶解度が約10mg／mL未満であり；かつ
（b）エアロゾルの小滴が約100μmよりも小さいかそれと等しい空気力学的質量中位径（MMAD）を有する、
請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
ベンゾジアゼピンが、約0.05mg／mLから最大約600mg／mLまで、約10mg／mLまたはそれ以上、約100mg／mLまたはそれ以上、約200mg／mLまたはそれ以上、約400mg／mLまたはそれ以上、および約600mg／mLからなる群より選択される濃度で存在する、請求項5記載のエアロゾル組成物。
【請求項７】
約15秒間またはそれ未満でのベンゾジアゼピン用量の投与に適している、請求項5または請求項6記載のエアロゾル組成物。
【請求項８】
エアロゾルの小滴が、約2〜約10μm、約2〜約6μm、約2μm未満、約5〜約100μmおよび約30〜約60μmからなる群より選択される空気力学的質量中位径（MMAD）を有する、請求項5〜7のいずれか一項記載のエアロゾル組成物。
【請求項９】
注射用組成物へと製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤としてポビドンポリマーを含む、請求項9記載の注射用組成物。
【請求項１１】
ポビドンポリマーが約40,000ダルトンまたはそれ未満の分子量を有する、請求項10記載の注射用組成物。
【請求項１２】
ベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒径が約600nm未満である、請求項9〜11のいずれか一項記載の注射用組成物。
【請求項１３】
困窮している対象を治療する方法であって、
（a）約2000nm未満の有効平均粒径を有し、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、それらの薬学的に許容される塩およびエステル、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるベンゾジアゼピン；ならびに
（b）少なくとも1つの表面安定剤、
を含むナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を、対象に対して投与する段階を含む方法。
【請求項１４】
表面安定剤が、非イオン性表面活性剤、イオン性表面活性剤、陽イオン性表面活性剤、陰イオン性表面活性剤および両性イオン性表面活性剤からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
表面安定剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド性二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、Tetronic 1508（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル(-D-グルコピラノシド；n-デシル(-D-マルトピラノシド；n-ドデシル(-D-グルコピラノシド；n-ドデシル(-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-(-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル(-D-チオグルコシド；n-ヘキシル(-Dグルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル(-Dグルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-(-D-グルコピラノシド；オクチル(-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース化合物、陽イオン性アルギネート、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、四級アンモニウム化合物、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒド��キシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、MIRAPOL、ALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマーおよび陽イオン性グアールからなる群より選択される、請求項13または請求項14記載の方法。
【請求項１６】
ナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75mm未満および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
組成物が請求項1記載の組成物の水性分散体のエアロゾルへと製剤化され、本質的にエアロゾルのそれぞれの小滴が少なくとも1つのナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子を含み、
（a）ベンゾジアゼピンの水性分散体への溶解度が約10mg／mL未満であり；かつ
（b）エアロゾルの小滴が約100μmよりも小さいかそれと等しい空気力学的質量中位径（MMAD）を有する、
請求項13〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
ベンゾジアゼピンが、約0.05mg／mLから最大約600mg／mLまで、約10mg／mLまたはそれ以上、約100mg／mLまたはそれ以上、約200mg／mLまたはそれ以上、約400mg／mLまたはそれ以上、および約600mg／mLからなる群より選択される濃度で存在する、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
組成物が約15秒間またはそれ未満でのベンゾジアゼピン用量の投与に適している、請求項17または請求項18記載の方法。
【請求項２０】
エアロゾルの小滴が、約2〜約10μm、約2〜約6μm、約2μm未満、約5〜約100μmおよび約30〜約60μmからなる群より選択される空気力学的質量中位径（MMAD）を有する、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
組成物が注射用組成物へと製剤化される、請求項13〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
表面安定剤としてポビドンポリマーを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
ポビドンポリマーが約40,000ダルトンまたはそれ未満の分子量を有する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
ベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒径が約600nm未満である、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナノ粒子ベンゾジアゼピンの、好ましくはナノ粒子ロラゼパムの、エアロゾル製剤および注射用製剤を対象とする。本発明の組成物は、てんかん重積状態、睡眠誘導、急性精神病、過敏性腸症候群の治療において、および麻酔前投薬のために有用である。また、このような組成物の作製方法および使用方法も本発明に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
I．薬物の投与経路
薬物物質の投与の経路は、その薬理学的有効性にとって決定的となりうる。さまざまな投与経路が存在し、そのすべてにそれ自体の利点および欠点がある。錠剤、カプセル、液体などの経口薬物送達は薬物送達のための最も便利なアプローチであるが、多くの薬物化合物は経口投与に適していない。例えば、酸性の胃環境内では不安定な、または消化管内でタンパク質分解酵素によって迅速に分解される、最近のタンパク質薬物は、経口投与の候補としては不良である。同様に、経口的に吸収されるほど十分には迅速に溶解しない難水溶性化合物も、経口用剤形として投与された場合には無効である可能性が高い。経口投与はまた、経口的に投与される薬物は意図した薬理活性部位だけでなく一般に体内のすべての組織に分配されるという理由からも望ましくない可能性がある。代替的なタイプの全身投与には皮下注射または静脈内注射がある。このアプローチは胃腸管を避けており、それ故にタンパク質およびペプチドの送達のために有効な経路となりうる。しかし、これらの投与経路は患者のコンプライアンス率が低く、毎日1回または複数回投与しなければならないインスリンなどの薬物については特にそうである。経皮的、直腸、膣、鼻内および肺への送達を含む、そのほかの代替的な薬物送達の方法も開発されている。
【０００３】
鼻への薬物送達は、活性薬物物質が鼻粘膜に到達しうるようにする、鼻を通してのエアロゾルの吸入に依拠している。鼻粘膜は高度に血管が発達しているため、全身活性を意図している薬物を血流中に吸収させることができる。または、薬物を局所的に作用させようと意図するならば、それは活性部位に直接送達され、全身に分布させる必要はない；このため、比較的低用量を用いることができる。このような薬物の例には、季節性アレルギー鼻炎に対する鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬および抗炎症性ステロイドがある。
【０００４】
肺への薬物送達は、薬物物質が肺に到達しうるようにする、口および喉を通してのエアロゾルの吸入に依拠している。全身的な活性のある薬物については、薬物粒子が肺の肺胞領域に到達することが望ましいが、誘導気道の平滑筋に対して作用する薬物は、細気管支領域に選好的に沈着すべきである。このような薬物には、β作動薬、抗コリン薬および副腎皮質ステロイドが含まれうる。
【０００５】
A．小滴／粒子のサイズが沈着部位を決定する
治療用エアロゾルの開発においては、吸入される粒子の空気力学的サイズ分布が、患者における小滴または粒子の沈着部位を定める上での単一の最も重要な変数であり；手短に言えば、それは薬物ターゲティングが成功するかそれとも失敗するかを決定すると考えられる。P. Byron,「Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems」,Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144（CRC Press, 1989）。したがって、治療用エアロゾルの開発における前提条件は、選好的な粒径である。吸入されたエアロゾルの沈着には、異なるサイズの粒子に対するさまざまな機構が関係する。D. Swift（1980）；Parodi et al., 「Airborne Particles and Their Pulmonary Deposition」,Scientific Foundations of Respiratory Medicine, Seaddings et al.（eds.）, pp. 545-557（W. B. Saunders, Philadelphia, 1981）；J. Heyder, 「Mechanism of Aerosol Particle Deposition」,Chest, 80:820-823（1981）。
【０００６】
一般に、吸入された粒子は、通常は比較的大きい粒子で優位を占める衝突、および比較的小さな粒子で広くみられる沈積という、2つの機序のうち一方による沈着を受ける。衝突は、吸入された粒子の運動量が、気流に追従しないで生理的表面と遭遇する程度に十分に大きい場合に起こる。これに対して、沈積は主として深部肺において、吸入された気流とともに移動してきた極めて小さな粒子が、気流内部でのランダム拡散の結果として生理的表面と遭遇する場合に起こる。鼻を通して吸引される鼻内投与された薬物化合物に関しては、薬物が鼻粘膜上に直接衝突することが望ましい；このため、鼻送達のターゲティングのためには大きな（約5〜100μm）の粒子または小滴が一般に好ましい。
【０００７】
肺への薬物送達は、口および喉を通してのエアロゾルの吸入によって実現される。空気力学的直径が約5μmを上回る粒子は一般に肺に到達しない；その代わりに、それらは喉の後ろ側に衝突して嚥下され、おそらくは経口的に吸収される。直径が約2〜約5μmである粒子は、肺の上部ないし中央部（誘導気道）に到達する程度には十分に小さいが、肺胞に到達するには大きすぎる。さらに小さな粒子、すなわち約0.5〜約2μmのものは、肺胞領域に到達することができる。直径が約0.5μmよりも小さい粒子も沈積によって肺胞領域内に沈着しうるが、極めて小さな粒子は吐き出される可能性がある。
【０００８】
B．鼻および肺への薬物送達のために用いられるデバイス
鼻内送達（全身的および局所的）を意図した薬物は、水溶液もしくは懸濁液として、ハロゲン化炭化水素噴射剤（加圧定量吸入器）中にある溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として投与することができる。水性製剤用の定量噴霧ポンプ、pMDI、および鼻送達のためのDPIは、例えば、アメリカのValois社またはアメリカのPfeiffer社から販売されている。
【０００９】
肺送達を意図した薬物も、水性製剤として、ハロゲン化炭化水素噴射剤中にある懸濁液もしくは溶液として、または乾燥粉末として投与することができる。水性製剤は、液圧式または超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによってエアロゾル化されなければならず、噴射剤を基にしたシステムは適した加圧定量吸入器（pMDI）を必要とし、乾燥粉末は薬物物質を効果的に分散させることのできる乾燥粉末吸入デバイス（DPI）を必要とする。水性およびその他の非加圧式液体システムについては、種々のネブライザー（小容量ネブライザーを含む）を、製剤をエアロゾル化するために使用することができる。圧縮機により駆動されるネブライザーはジェット技術を取り入れており、圧縮空気を用いて液体エアロゾルを発生させる。この種のデバイスは、例えば、Healthdyne Technologies, Inc.；Invacare, Inc.；Mountain Medical Equipment, Inc.；Pari Respiratory, Inc.；Mada Medical, Inc.；Puritan Bennet；Schuco, Inc.、DeVilbiss Health Care, Inc.；およびHospitak, Inc.から市販されている。超音波ネブライザーは、吸入可能な液体小滴を発生させるために圧電性結晶の振動の形態にある機械的エネルギーに依拠しており、例えば、Omron Heathcare, Inc.およびDeVilbiss Health Care, Inc.から市販されている。
【００１０】
噴射剤により駆動される吸入器（pMDI）は、各作動のたびに定量の薬剤を放出する。薬剤は、ハロゲン化炭化水素などの適した噴射剤中にある薬物物質の懸濁液または溶液として製剤化される。pMDIは、例えば、Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al., eds., pp. 197-224（Butterworths, London, England, 1984）に記載されている。
【００１１】
乾燥粉末の脱凝集およびエアロゾル化を伴う乾燥粉末吸入器（DPI）は、通常、投与薬物を送達するために単位装置を通して吸い込まれる急激な吸気に依拠している。この種のデバイスは、例えば、吸引段および注入段を有する空気圧粉末放出装置を対象とする、Doucheらに対する米国特許第4,807,814号；軸方向空気流管を有する手持ち式粉末分配装置を記載しているSU 628930号（要約）；ベンチュリー絞りの上流に軸方向空気吸入管を有するベンチュリー排出装置を記載している、Fox et al., Powder and Bulk Engineering, pages 33-36（March 1988）；折りたたみ式拡張チャンバーを有する手持ち式粉末分配装置を記載しているEP 347779；および、薬物用の乾燥粉末送達デバイスを対象とする、Smithらに対する米国特許第5,785,049号に記載されている。
【００１２】
C．従来のエアロゾル組成物および注射用組成物ならびに方法に伴う問題
従来の技術は、さまざまな理由から、肺に対して薬剤を送達するには極めて非効率的である。本発明の以前には、難水溶性薬物の吸入可能な水性懸濁液を開発するための試みはほとんど成功していない。例えば、不溶性薬物粒子であるフルオレセインおよびラテックス薬物球体を含む懸濁液の超音波噴霧化では粒子のわずか1％しかエアロゾル化が起こらず、空気ジェット噴霧化でも粒子のごく一部分しかエアロゾル化されなかったことが報告されている（Susan L. Tiano,「Functionality Testing Used to Rationally Assess Performance of a Model Respiratory Solution or Suspension in a Nebulizer」,Dissertation Abstracts International 56／12-B, pp. 6578（1995））。本発明の以前の液体製剤の噴霧化が直面するもう1つの問題は、治療量の投与のために必要な長い（4〜20分）期間である。長い投与時間が必要なのは、噴霧化用の従来の液体製剤が微粉化薬物物質の極めて希薄な溶液または懸濁液であるためである。長期にわたる投与時間は、それが患者のコンプライアンスを低下させ、投与される用量を制御することを難しくするため望ましくない。さらに、肺胞領域に到達するために必要な小滴（0.5〜2μm）は、典型的には直径が2〜3μmまたはそれ以上である微粉化薬物結晶を収容するには小さすぎるため、微粉化薬物のエアロゾル製剤は不溶性化合物の深部肺送達のためには適さない。
【００１３】
従来のpMDIはまた、薬物物質を肺に送達するのにも非効率的である。ほとんどの場合には、pMDIは、クロロフルオロカーボン（CFC）またはヒドロフルオロアルカン（HFA）などのハロゲン化炭化水素中にある微粉化薬物物質の懸濁液からなる。pMDIの作動は定量の薬物および噴射剤の送達をもたらし、これは両方とも噴射剤の圧力のために高速でデバイスから出ていく。薬物粒子のこの高い速度および運動量は、高度の口咽頭衝突ならびに薬剤を送達するために用いられるデバイスにとっての損失をもたらす。これらの損失は治療薬剤レベルの変動性および治療コントロールの不良につながる。加えて、誘導気道に対する局所的投与を意図した薬物（副腎皮質ステロイドなど）の口咽頭沈着は、結果として望ましくない副作用を伴う、全身吸収につながる恐れがある。さらに、純粋な薬物物質の従来の微粉化（空気ジェット粉砕）は、薬物粒径を約2〜3μmよりも小さくすることができない。したがって、pMDIに典型的に用いられる微粉化材料は、肺胞領域に対する送達には本来適しておらず、肺の中心細気管支領域よりも下方には沈着しないと考えられる。
【００１４】
本発明の以前には、肺に対する乾燥粉末の送達は、典型的には、微粉化された薬物物質を用いていた。乾燥粉末形態では、微粉化された物質は、粉末が滑らかに流れるのを妨げ、一般的にはそれらを分散しにくくする、かなり大きな粒子間静電引力を有する傾向がある。このため、乾燥粉末の肺送達にとっての2つの主要な課題は、デバイスが意図した用量を正確に計量しうること、およびデバイスが微粉化された粒子を十分に分散させうることである。多くのデバイスおよび製剤に関して、分散の程度は患者の吸気速度に依存しており、これはそれ自体が変わりやすく、送達される用量の変動を招く恐れがある。
【００１５】
また、鼻粘膜に対する薬物の送達を、水性製剤、噴射剤を基にした製剤または乾燥粉末製剤を用いて実現することもできる。しかし、難溶性薬物の吸収は、沈着粒子を鼻粘膜からそれらが嚥下される喉へと輸送する粘膜線毛クリアランスのために疑わしくなる恐れがある。完全なクリアランスは一般に約15〜20分以内に起こる。このため、この時間枠以内に溶解しない難溶性薬物は局所または全身活性のいずれに関しても使用されない。
【００１６】
ナノ粒子活性物質組成物の背景に関して以下に述べるように、いくつかの公開されている米国特許および特許出願が、ナノ粒子薬物のエアロゾルを記載している。しかし、これらの文書はいずれも、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンのエアロゾルを記載していない。
【００１７】
II．ロラゼパムに関する背景
ロラゼパムはベンゾジアゼピンの一つである。これはまた、7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンとしても知られている。その分子式はC15H10Cl2N2O2であり、その分子量は321.16である。ロラゼパムの水溶性はわずかに過ぎず、すなわち0.08mg／mLである。Loftssonらに対する米国特許第6,699,849号は、ロラゼパムおよびベンゾジアゼピンについて言及しており、これは参照により明確に組み入れられる。ロラゼパムは規制物質である。Merck Index, Thirteenth Ed., p. 999（Merck & Co., Whitehouse Station, N.J. 2001）。ロラゼパムの有機塩を含む薬学的に許容される塩またはエステルはロラゼパムの代用物として使用されているため、ロラゼパムに対する以下の言及は、ロラゼパムの塩およびエステルならびにそれらの混合物も含むものとする。
【００１８】
ロラゼパムの水溶性の低さのため、これは一般に経口投与用に製剤化される。しかし、ロラゼパムの経口投与には欠点がある。例えば、参照により組み入れられる、Rubinsteinらに対する米国特許第6,692,766号に開示されているように、ロラゼパムは腸または腸粘膜においてグルクロニルトランスフェラーゼ酵素による酵素的分解を受けやすい。滅菌ロラゼパムは典型的にはベンジルアルコールなどの保存剤を含み、冷蔵を必要とする。経口的に送達されるロラゼパムは吸収および作用発現が遅くなる可能性がある。
【００１９】
ロラゼパムの注射用製剤は、薬物の静脈内（IV）または筋肉内（IM）投与が経口投与と比べて有意に短い応答時間をもたらすため、経口投与による投薬よりも好ましい。さらに、鎮痛薬の注射用製剤は、経口投与が適さないと思われる術後医療のためにも好ましい。ロラゼパムの注射用製剤は特に好ましいが、これはロラゼパムが、モルヒネおよびケトロラック（Toradol（登録商標））といった他の薬物の注射用製剤とは異なり、習慣性がないためである。
【００２０】
しかし、注射用ロラゼパム製剤は、ロラゼパムの水溶性の低さのために、製剤化することが困難である。さらに、ロラゼパムの現在の注射用製剤は、製剤がポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを溶解補助剤として含まなければならず、それが注射部位での疼痛を引き起こす恐れがあるため、望ましくない。
【００２１】
III. ナノ粒子の活性物質組成物に関する背景
ナノ粒子の組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に開示され、これはそれらの表面上に吸着されたまたは表面に会合された架橋していない表面安定剤を有する、難溶性の治療用または診断用物質からなる粒子である。'684特許は、そのようなナノ粒子組成物を作製する方法も開示しているが、ナノ粒子型のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを含有する組成物は開示していない。ナノ粒子組成物の製造法は、例えば米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、これらは両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；および、米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に開示されている。
【００２２】
以下においても、ナノ粒子組成物が開示されている：例えば米国特許第5,298,262号、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,302,401号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」；米国特許第5,318,767号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,326,552号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,328,404号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」；米国特許第5,336,507号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」；米国特許第5,340,564号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」；米国特許第5,346,702号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,349,957号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」；米国特許第5,352,459号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、両方とも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」；米国特許第5,401,492号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」；米国特許第5,429,824号、「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」；米国特許第5,447,710号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,451,393号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,466,440号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,470,583号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」；米国特許第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,500,204号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,518,738号、「Nanoparticulate NSAID Formulations」；米国特許第5,521,218号、「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,525,328号、「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,543,133号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,552,160号、「Surface Modified NSAID Nanoparticles」；米国特許第5,560,931号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,565,188号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」；米国特許第5,569,448号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」；米国特許第5,571,536号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,573,749号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,573,750号、「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,573,783号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」；米国特許第5,580,579号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」；米国特許第5,585,108号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,587,143号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第5,591,456号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」；米国特許第5,593,657号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」；米国特許第5,622,938号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」；米国特許第5,628,981号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」；米国特許第5,643,552号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,919号、「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」；米国特許第5,747,001号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」；米国特許第5,834,025号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」；米国特許第6,045,829号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,068,858号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,153,225号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,165,506号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,221,400号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」；米国特許第6,264,922号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」；米国特許第6,267,989号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」；米国特許第6,270,806号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第6,316,029号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」；米国特許第6,375,986号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,428,814号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」；米国特許第6,431,478号、「Small Scale Mill」；米国特許第6,432,381号、「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」；米国特許第6,582,285号、「Apparatus for Sanitary Wet Milling」；米国特許第6,592,903号、「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,656,504号、「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」；米国特許第6,742,734号、「System and Method for Milling Materials」；米国特許第6,745,962号、「Small Scale Mill and Method Thereof」；米国特許第6,811,767号、「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」；および、米国特許第6,908,626号、「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」；これらは全て、具体的に参照により本明細書に組入れられている。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」、および国際公開公報第02/098565号、「System and Method for Milling Materials」は、ナノ粒子の組成物を開示し、これらは具体的に参照により本明細書に組入れられている。
【００２３】
特に、ナノ粒子薬物のエアロゾルに言及している文書には、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」に関する米国特許第5,747,001号、および「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」に関する米国特許第6,264,922号が含まれ、ナノ粒子薬物の注射用組成物に言及している文書には、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」に関する米国特許第6,153,225号、ならびにどちらも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」に関する米国特許第5,399,363号および第5,494,683号が含まれる。これらの文書はいずれも、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの注射用またはエアロゾル組成物を記載していない。
【００２４】
非晶質小型粒子組成物は、例えば米国特許第4,783,484号、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」；米国特許第4,826,689号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」；米国特許第4,997,454号、「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」；米国特許第5,741,522号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」；および、米国特許第5,776,496号、「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に開示され、これらは全て具体的に参照により本明細書に組入れられている。
【００２５】
当技術分野において、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの改良された剤形に対しては依然として必要性がある。本発明はこの需要に応える。
【発明の開示】
【００２６】
発明の概要
本発明は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの新たなエアロゾル剤形および注射用剤形の、驚くべきかつ予想外の発見を対象とする。本製剤は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する、ナノ粒子ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む。ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは、好ましくは、ベンゾジアゼピンの表面に吸着された、またはそれと会合した、少なくとも1つの表面安定剤を有する。本発明の1つの態様において、表面安定剤はポビドンポリマーである。ロラゼパムは水に事実上不溶性であるため、意味のある生物学的利用能は疑わしい恐れがある。
【００２７】
1つの態様においては、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの至適投与量を送達するエアロゾルが提供される。本発明のエアロゾルは、ロラゼパムの安定性に影響を及ぼす、ベンジルアルコールなどの保存剤を必要としない。
【００２８】
別の態様においては、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの安全かつ有効な注射用製剤が提供される。本注射用製剤は、注射用ロラゼパム組成物に対する溶解補助剤としての、ポリオキシル60水素化ヒマシ油（HCO-60）などのプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを必要とせず、ロラゼパムの水への不溶性という問題を解決する。ポリオキシル60水素化ヒマシ油を溶解補助剤として含む従来の非ナノ粒子状注射用ベンゾジアゼピン製剤では、この溶解補助剤の存在がアナフィラキシーショック（すなわち、重症アレルギー反応）および死亡を招く恐れがあったため、このことは有益である。本発明の注射用剤形は、驚くべきことに、必要な治療量の薬物をインビボで送達し、薬物を、ヒトの有効な治療法のために必要である迅速かつ定常的な様式で生物学的に用いることができるようにする。さらに、本発明は、高濃度のロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを少ない注射容量中に含み、投与後に迅速な薬物溶解が得られる組成物も提供する。
【００２９】
本発明はまた、本質的にすべての吸入された粒子が少なくとも1つのロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンのナノ粒子を含んでいる、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの水性エアロゾル、噴射剤を基にしたエアロゾルおよび乾燥粉末エアロゾルの、肺および鼻への送達も対象とする。ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは水溶性が非常に低い。好ましくは、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは約2μm未満の有効平均粒径を有する。ナノ粒子エアロゾル製剤は、Boschらに対する米国特許第6,811,767号に記載されており、これは参照により明確に組み入れられる。マイクロメーター以下の大きさの水不溶性薬物の非エアロゾル製剤は、Liversidgeらに対する米国特許第5,145,684号に記載されており、これは参照により明確に本明細書に組み入れられる。
【００３０】
本発明はまた、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤を対象とする以下の態様も含む。本発明の1つの態様は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子分散体の水性エアロゾルを対象とする。本発明の別の態様は、肺および／または鼻投与のための、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末エアロゾル製剤を対象とする。本発明のさらに別の態様は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む噴射剤を基にしたシステムのための工程および組成物を対象とする。
【００３１】
本発明の、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤は、任意で、無毒性の生理的に許容される液体担体、pH調節剤または保存剤などのような、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００３２】
本発明のもう1つの局面においては、本発明の、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの注射用製剤およびエアロゾル製剤を調製する方法が提供される。エアロゾル性および注射用のナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を作製するのに用いられるナノ粒子分散体は、当技術分野で公知の湿式粉砕法、均質化法、沈殿法または超臨界流体法によって作製することができる。1つの例示的な方法は以下を含む：（1）ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを、液体分散媒中に分散させる段階；および（2）ベンゾジアゼピンの粒径を、所望の有効平均粒径、例えば約2000nm未満へと機械的に縮小する段階。少なくとも1つの表面安定剤を、ベンゾジアゼピンの粒径縮小の前、最中または後のいずれかの時点で分散媒に添加することができる。注射用組成物に関する1つの態様において、表面安定剤は分子量が約40,000ダルトン未満のポビドンポリマーである。好ましくは、液体分散媒は、サイズ縮小の工程中は生理的pHに、例えば、約3〜約8の範囲内に維持される。ナノ粒子ベンゾジアゼピン分散体は注射用製剤として用いることができる。
【００３３】
ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末は、ナノ粒子の水性分散体の噴霧乾燥または冷凍乾燥によって作製することができる。これらの系に用いられる分散体は、溶解した希薄材料を乾燥の前に含んでもよく、含まなくともよい。さらに、非水性系の中にあるロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を作製するために、加圧式および非加圧式の粉砕操作を用いることができる。
【００３４】
本発明のさらにもう1つの局面においては、困窮している対象を、本発明の注射用および／またはエアロゾル性の、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物によって治療する方法が提供される。1つの例示的な方法においては、本発明の注射用またはエアロゾル性のナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物の治療的有効量が、困窮している対象に対して投与される。本発明の方法は、対象をてんかん重積状態に関して治療すること、過敏性腸症候群、睡眠誘導、急性精神病の治療、および麻酔前投薬を含む。投与された剤形の画像化を含む診断方法も本発明に含まれる。
【００３５】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はどちらも例示的および説明的なものであり、主張される本発明のさらなる説明を提供することを意図していることが理解されるべきである。その他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の本発明の詳細な説明から、当業者には容易に明らかであると考えられる。
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む。注射用組成物については、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは、好ましくは、約600nm未満の有効平均粒径を有する。エアロゾル組成物については、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。本発明の1つの態様において、ナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子は、薬物粒子の表面に吸着された、またはそれと会合した、少なくとも1つの表面安定剤を有する。組成物は、エアロゾル剤形または注射用剤形のいずれかへと製剤化される。エアロゾル剤形は水性エアロゾルまたは乾燥粉末エアロゾルでありうる。
【００３７】
本発明のナノ粒子ベンゾジアゼピンエアロゾル組成物を用いることで、本質的には水に不溶性であるロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを深部肺に送達することができる。これは、微粉化された水不溶性ベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤を用いては不可能である、または極めて困難である。深部肺送達は、全身投与を意図したロラゼパムなどのベンゾジアゼピン組成物にとって必要である。深部肺送達は肺胞による血流内への薬物の迅速吸収を可能にし、それ故に迅速な作用発現を可能とする。
【００３８】
本発明は、単位用量当たりのロラゼパムなどのベンゾジアゼピン粒子の数を増加させ、送達される同量の微粉化されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンと比較して、より大きな生理的表面積にわたっての、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの分布をもたらす。肺経路による全身送達に関して、このアプローチは肺胞領域にみられる広い表面積を最大限に利用しており‐それ故にロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの、より十分な吸収および迅速な作用発現といった、より好都合な送達プロファイルを生じさせる。
【００３９】
最終的には、微粉化された水性エアロゾル分散体とは異なり、水不溶性のロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの水性分散体は超音波式に噴霧化することができる。微粉化された薬物は、超音波式ネブライザーによって効率的に送達するには大きすぎる。
【００４０】
小滴径はベンゾジアゼピンのインビボ沈着を決定し、すなわち、約2μm未満の極めて小さな粒子は肺胞へと送達され；約2〜約10μmのより大きな粒子は細気管支領域へと送達され；かつ鼻送達のためには、約5〜約100μmの粒子が好ましい。したがって、小滴径の範囲に「適合」しうる、極めて小さなロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの粒径を得ることができれば、所望の送達領域に対するより効果的かつより効率的な（すなわち、ベンゾジアゼピンの均一）ターゲティングが可能になる。肺の肺胞領域などの部位を標的とさせるにはベンゾジアゼピンの粒径が大きすぎるため、このことは微粉化されたベンゾジアゼピンを用いては不可能である。さらに、微粉化されたベンゾジアゼピンがより大きな小滴径の中に組み込まれたとしても、その結果得られるエアロゾル製剤は不均一であり（すなわち、すべての小滴がベンゾジアゼピンを含むわけではない）、本発明のロラゼパムなどのナノ粒子エアロゾル性ベンゾジアゼピン製剤によって可能となる迅速かつ効率的なベンゾジアゼピン送達をもたらさない。
【００４１】
本発明はまた、極めて短い期間、すなわち1〜2秒間（1回の噴霧）での、高用量のロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの水性エアロゾル送達も可能とする。これは、微粉化された薬物の肺エアロゾル製剤で観察される、従来の4〜20分間という投与期間とは対照的である。さらに、本発明の、ロラゼパムなどの乾燥エアロゾル性ナノ粒子ベンゾジアゼピン粉末は球状であり、微粉化された材料よりも小さく作製することができ、それによって、より優れた流動特性および分散特性を有し、かつ深部肺へと送達されうるエアロゾル組成物を製造することができる。
【００４２】
さらに、本発明の、ロラゼパムなどのエアロゾル性ベンゾジアゼピン組成物は、迅速な鼻送達を可能とする。このようなエアロゾル組成物の鼻送達は、粘液線毛機構によって排除される前に、微粉化されたエアロゾル組成物よりも迅速かつ十分な吸収がなされると考えられる。
【００４３】
本発明の剤形は、例えば、IR製剤、1日1回投与を可能にするCR製剤、ならびにIRおよびCR両製剤の組合せを含む、患者への投与時に様々な放出プロファイルを示す製剤で提供されてよい。本発明のCR形は1日1回のみ(または毎週もしくは毎月のような、適当な期間につき1回)必要であることができるので、このような剤形は、患者の便宜および服薬遵守の向上の恩恵を提供する。CR形において使用される制御放出機構は、非限定的に、崩壊製剤、拡散制御製剤、および浸透圧制御製剤を含む、様々な方法で実現することができる。
【００４４】
本発明のナノ粒子のベンゾジアゼピン製剤が従来の形のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン(例えば、非ナノ粒子または可溶化された剤形)に勝る利点は、非限定的に、以下を含む：(1)水への溶解度の増大；(2)生物学的利用能の増大；(3)生物学的利用能の増大による、より小さな剤形のサイズ；(4)生物学的利用能の増大による、より少ない治療量；(5)より少ない投与による望ましくない副作用リスクの低下；ならびに(6)向上された患者の便宜および服薬遵守。本発明の注射可能なナノ粒子のベンゾジアゼピン製剤が従来の注射可能なロラゼパムのようなベンゾジアゼピン剤形に勝る更なる利点は、ポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)の可溶化剤としての使用の必要性の排除である。エアロゾルナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの更なる利点は、望ましくない副作用リスクの低下である。
【００４５】
本発明は、集合的に担体と称される、1つまたは複数の無毒の生理的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒にした、ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物も含む。これらの組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)またはエアロゾル送達のために製剤化することができる。エアロゾルは、肺または鼻への送達のような、任意の適した送達のために使用することができる。
【００４６】
本発明は、以下におよび本出願を通して示されるような、いくつかの定義を用い、本明細書において、説明されている。
【００４７】
本明細書において使用される「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の少なくとも50％が、重量で、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、光散乱、ディスク遠心および他の当業者に公知の技術により測定された場合に、約2000nm未満のサイズを有することを意味する。
【００４８】
本明細書において使用される「約」は、当業者により理解されるものであり、およびそれが使用される状況に応じてある程度変動すると思われる。この用語が使用される状況が当業者に明確に示されずにこの用語が使用される場合、「約」は、特定の用語の±10％までを意味すると考えられる。
【００４９】
本明細書において使用される安定したロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子は、以下のパラメータの1つまたは複数を暗示するが、これらに限定されるものではない：(1)ベンゾジアゼピン粒子が、粒子間引力に起因し認知可能に凝集沈殿または凝集せず、経時的に粒度を著しく増大すること；(2)ベンゾジアゼピン粒子の物理構造が、例えば非晶質相から結晶相への転換により、経時的に変更されないこと；(3)ベンゾジアゼピン粒子が化学的に安定していること；ならびに/または、(4)ベンゾジアゼピンに、本発明のナノ粒子の調製において、ベンゾジアゼピンの融点またはそれを上回る加熱工程が供されること。
【００５０】
「従来の」または「非ナノ粒子の」活性物質またはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンという用語は、可溶化されたまたは約2000nmよりも大きい有効平均粒度を有するロラゼパムのような活性物質を意味するものである。本明細書に定義されたナノ粒子の活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００５１】
本明細書で用いる「難水溶性薬物」という語句は、水への溶解度が約30mg／ml未満、好ましくは約20mg／ml未満、好ましくは約10mg／ml未満、または好ましくは約1mg／mlである薬物のことを指す。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「治療的有効量」という語句は、このような治療を必要とする有意な数の対象において、薬物が投与される目的である特定的な薬理反応が得られるような薬物の用量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される薬物の治療的有効量は、たとえそのような用量が当業者によって治療的有効量と考えられたとしても、本明細書に記載された病状／疾患の治療において常に有効とは限らないことが強調される。
【００５３】
本明細書において使用される「粒子」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、個別の粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を意味する。本明細書において使用される「多成分」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、複数の個別のまたは凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒またはそれらの混合物を意味する。
【００５４】
本明細書において、本発明の組成物との関係で使用される「改変放出」という用語は、即時放出でない放出を意味し、ならびに制御放出、持続放出、および遅延放出を包含する。
【００５５】
本明細書において使用される「時間遅延」という用語は、組成物の投与と特定の成分からのロラゼパムのようなベンゾジアゼピン放出の間の期間を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「時間のずれ」という用語は、ひとつの成分からの活性成分の送達と別の成分からのロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの引き続きの送達の間の時間を意味する。
【００５７】
I. ナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物の好ましい特徴
本発明のナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物の多くの増強された薬理学的特性が存在する。
【００５８】
A. 増大した生物学的利用能
本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤は、先行する従来の、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤と比べて、ロラゼパムのような、同じベンゾジアゼピンの同じ投与量において、増大した生物学的利用能を示し、より少ない投与量を必要とする。
【００５９】
更にナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン剤形は、従来の微晶質のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン剤形で認められるものと同じ薬理学的作用を得るために、より少ない薬物を必要とする。従って、ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン剤形は、従来の微晶質のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン剤形と比べ、増加した生物学的利用能を有する。
【００６０】
B. 組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により影響されない本発明のベンゾジアゼピン組成物の薬物動態プロファイル
本発明の組成物は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを包含するが、ベンゾジアゼピンの薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により実質的に影響されない。このことは、ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与される場合、吸収された薬物量および薬物吸収率において認知可能な差異がほとんどまたは全く存在しないことを意味する。
【００６１】
対象が、食品と一緒にまたは一緒でなく投与量を摂取することを確実にする必要がないので、食品の作用を実質的に排除する剤形の恩恵は、対象の便宜向上を含み、これにより対象の服薬遵守が向上する。ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの対象の服薬遵守不良により、薬物が処方される医学的状態の増加が認められる。
【００６２】
本発明は好ましくは、哺乳類対象へ投与される場合に、望ましい薬物動態プロファイルを有するロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物も提供する。ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは以下を含むが、これらに限定されるものではない：(1)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤のCmaxよりも大きい、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンCmax；および/または、(2)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤のAUCよりも大きい、ベンゾジアゼピンAUC；および/または、(3)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤のTmax未満である、ベンゾジアゼピンTmax。本明細書において使用される望ましい薬物動態プロファイルは、ベンゾジアゼピン初回投与量の後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００６３】
ひとつの態様において、ロラゼパムのような好ましいベンゾジアゼピン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤により示されたTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、または約5％以下のTmaxを示す。
【００６４】
別の態様において、本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤により示されるCmaxを、少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、または少なくとも約1900％上回るCmaxを示す。
【００６５】
更に別の態様において、本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤により示されるAUCを、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、または少なくとも約1200％上回るAUCを示す。
【００６６】
C. 絶食状態に対して摂食状態で投与された本発明のベンゾジアゼピン組成物の生物学的同等性
本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等であるナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを含有する組成物も包含している。
【００６７】
絶食状態に対して摂食状態で投与されたナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを含有する組成物の吸収の差は、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満または約3％未満が好ましい。
【００６８】
本発明のひとつの態様において、本発明は、ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを包含し、ここでこの組成物の絶食状態の対象への投与は、この組成物の摂食状態の対象への投与と、特に米国食品医薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)によりもたらされたCmaxおよびAUCガイドラインにより規定されたように、生物学的に同等である。米国FDAガイドラインの下で、AUCおよびCmaxに関する90％信頼区間(CI)は、0.80〜1.25である場合(Tmax測定値は、規制目的での生物学的同等性には関連しない)、二つの製品または方法は生物学的に同等である。欧州EMEAガイドラインに準拠し、二つの化合物または投与条件の間の生物学的同等性を示すためには、AUCの90％CIは0.80〜1.25でなければならず、およびCmaxの90％CIは0.70〜1.43でなければならない。
【００６９】
D. 本発明のベンゾジアゼピン組成物の溶解プロファイル
本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、予想外の劇的溶解プロファイルを有する。より早い溶解は一般に、より早い作用開始およびより大きい生物学的利用能につながるので、投与された活性物質の即時溶解が好ましい。ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、100％に近いレベルに到達することができるように、薬物の溶解を増加することは有用である。
【００７０】
本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は好ましくは、約5分以内に、組成物の少なくとも約20％が溶解される溶解プロファイルを有する。別の本発明の態様において、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物の少なくとも約30％または約40％は、約5分以内に溶解される。更に別の本発明の態様において、好ましくはロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物の少なくとも約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％が、約10分以内に溶解される。最終的に本発明の別の態様において、好ましくはロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物の少なくとも約70％、約80％、約90％、または約100％が、約20分以内に溶解される。
【００７１】
溶解は、差示的な媒体中で測定されることが好ましい。このような溶解媒体は、胃液中で、非常に異なる溶解プロファイルを有する二つの製品に関して、二つの非常に異なる溶解曲線を生じると考えられる、すなわち、溶解媒体が組成物のインビボ溶解を予測する。溶解媒体の例は、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを0.025M含有する水性媒体である。溶解された量の決定は、分光光度法により行うことができる。回転ブレード法(欧州薬局方)を使用し、溶解を測定することができる。
【００７２】
E. 本発明のベンゾジアゼピン組成物の再分散性プロファイル
本発明のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物のさらなる特徴とは、再分散されたロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒度が約2μm未満であるように、これらの組成物が再分散することである。投与時に、本発明のナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、ナノ粒子の粒度に再分散しない場合には、この剤形は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンのナノ粒子の粒度への製剤によりもたらされる恩恵を喪失することがあるので、このことは重要である。本発明に適したナノ粒子の粒度は、有効平均粒度約2000nm未満である。別の態様において、本発明に適したナノ粒子の粒度は、有効平均粒度約600nm未満である。
【００７３】
実際本発明のナノ粒子の活性物質組成物は、活性物質の小さい粒度から恩恵を受ける。すなわち、活性物質が投与時に小さい粒度へ再分散しない場合には、ナノ粒子システムの極めて高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの全般的低下を実現するための熱力学的推進力のために、「クランプ」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集された粒子の形成により、剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子の活性物質の液体分散型で認められるよりも十分小さくなりうる。
【００７４】
更に本発明のナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、生体関連水性媒体中の再構成/再分散により明らかにされるような、ヒトまたは動物のような哺乳類への投与時にナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の劇的再分散を示し、その結果再分散されたロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒度は、約2μm未満である。そのような生体関連水性媒体は、所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であることができ、これは媒体の生体関連性の基礎を形成する。所望のpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理的条件を代表するものである。このような生体関連水性媒体は、例えば水性電解液または塩、酸もしくは塩基のいずれかの水溶液、またはそれらの組合せであり、これは所望のpHおよびイオン強度を示す。
【００７５】
生体関連pHは、当技術分野において周知である。例えば、胃のpHは、2をわずかに下回る(しかし典型的には1よりも大きい)から4または5までの範囲である。小腸のpHは、4〜6の範囲であることができ、および結腸において6〜8の範囲であることができる。生体関連イオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は、イオン強度約0.1Mを有するのに対し、絶食状態の腸液は、イオン強度約0.14を有する。例えば、Lindahlらの「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res., 14(4):497-502(1997)参照。
【００７６】
被検液のpHおよびイオン強度は、具体的な化学内容物よりもより重要であると考えられる。従って、適当なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、単独または複数の共役酸-塩基対(すなわち、弱酸およびそれに対応する酸の塩)、一塩基性および多塩基性電解質などの多くの組合せにより得ることができる。
【００７７】
代表的電解液は、濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるNaCl溶液、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。例えば電解液は、約0.1Mまたは未満のHCl、約0.01Mまたは未満のHCl、約0.001Mまたは未満のHCl、約0.1Mまたは未満のNaCl、約0.01Mまたは未満のNaCl、約0.001Mまたは未満のNaCl、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。近位消化管のpHおよびイオン強度の条件により、これらの電解液で、0.01M HClおよび/または0.1M NaClは、絶食のヒトの生理的条件を最も代表するものである。
【００７８】
電解質濃度0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClは、各々、pH3、pH2、およびpH1に相当する。従って0.01M HCl溶液は、胃の典型的酸性条件を模倣している。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む全身で認められるイオン強度条件に妥当な近似を提供するが、0.1Mよりも高い濃度を、ヒト消化管内の摂食状態を模倣するために使用してもよい。
【００７９】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せ溶液の例は、リン酸/リン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、酢酸/酢酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、カルボン酸/炭酸水素塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明の別の態様において、本発明の再分散されたロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子(水性、生体関連、またはいずれか他の適当な媒体内に再分散された)は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法で測定された約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度の測定に適したこのような方法は、当業者に公知である。
【００８１】
再分散性は、当技術分野において公知の適当な手段を用いて試験することができる。例えば米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の項を参照のこと。
【００８２】
F．他の活性物質とともに用いられるベンゾジアゼピン組成物
本発明のロラゼパムなどのベンゾジアゼピン組成物は、治療しようとする病状において有用な1つまたは複数の化合物をさらに含むことができる。このような他の活性物質の例には、抗うつ薬、ステロイド、鎮吐薬、制吐薬、鎮痙薬、抗精神病薬、オピオイド、カルビドパ／レボドパまたはドパミン作動薬、麻酔薬および鎮痛薬が非限定的に含まれる。
【００８３】
抗うつ薬の例には、選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）および三環系抗うつ薬（三環系薬剤）が非限定的に含まれる。SSRIには、エスシタロプラム（商標名：Lexapro）、シタロプラム（商標名：Celexa）、フルオキセチン（商標名：Prozac）、パロキセチン（商標名：Paxil）およびセルトラリン（商標名：Zoloft）などの薬剤が含まれる。三環系薬剤には、アミトリプチリン（商標名：Elavil）、デシプラミン（商標名：Norpramin）、イミプラミン（商標名：Tofranil）およびノルトリプチリン（商標名：Aventyl、Pamelor）が含まれる。SSRIおよび三環系薬剤とは異なる作用様式を有するその他の抗うつ薬も存在する。よく用いられるものには、ベンラフェキシン（商標名：Effexor）、ネファザドン（商標名：Serzone）、ビュープロピオン（商標名：Wellbutrin）、ミルトラザピン（商標名：Remeron）およびトラゾドン（商標名：Desyrel）がある。より低い頻度で用いられるものには、フェネルジン（商標名：Nardil）およびトラニルシプロミン（商標名：Parnate）などのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAOI）がある。
【００８４】
ステロイドの例には、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンが非限定的に含まれる。
【００８５】
鎮吐薬または制吐薬の例には、プロメタジン（Phenergan（登録商標））、メトクロプラミド（Reglan（登録商標））、シクリジン（Merezine（登録商標））、ジフェンヒドラミン（Benadryl（登録商標））、メクリジン（Antivert（登録商標）、Bonine（登録商標））、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））、ドロペリドール（Inapsine（登録商標））、ヒドロキシジン（Atarax（登録商標）、Vistaril（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））、トリメトベンザミド（Tigan（登録商標））、シサプリド；ニザチジンなどのh2-受容体拮抗薬、オンダンセトロン（Zofran（登録商標））、副腎皮質ステロイド、ドラセトロン（Anzemet（登録商標））、グラニセトロン（Kytril（登録商標））、オンダンセトロン（Zofran（登録商標））、トロピセトロンなどの5-ヒドロキシトリプタミン拮抗薬；ドンペリドン（Motilium（登録商標））、ドロペリドール（Inapsine（登録商標））、ハロペリドール（Haldol（登録商標））、クロルプロマジン（Thorazine（登録商標））などのドパミン拮抗薬；シクリジン（Antivert（登録商標）、Bonine（登録商標）、Dramamine（登録商標）、Marezine（登録商標）、Meclicot（登録商標）、Medivert（登録商標））、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート（Alavert（登録商標）、Allegra（登録商標）、Dramanate（登録商標））、ジメンヒドリナート（Driminate（登録商標））などの抗ヒスタミン薬（5HT2受容体拮抗薬）；ならびに、マリファナおよびマリノールなどのカンナビノイドが非限定的に含まれる。
【００８６】
鎮痙薬または抗けいれん薬の例には、メトカルバモール、グアイフェネシン、ジアゼパム、ダントロレン、フェニトイン、トルテロジン、オキシブチニン、フラボキセートおよびエメプロニウムが非限定的に含まれる。
【００８７】
抗精神病薬の例には、クロザピン（Clozaril（登録商標））、リスペリドン（Risperdal（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、ジプラシドン（Geodon（登録商標））およびアリピプラゾール（Abilify（登録商標））が非限定的に含まれる。
【００８８】
オピオイドの例には、（1）モルヒネ（Kadian（登録商標）、Avinza（登録商標））、コデインおよびテバインなどのアヘンアルカロイド；（2）ジアモルフィン（ヘロイン）、オキシコドン（OxyContin（登録商標）、Percodan（登録商標）、Percocet（登録商標））、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルフィン、オキシモルホンおよびニコモルフィンなどの半合成オピオイド誘導体；（3）合成オピオイド、例えば（a）メサドンおよびレボアルファアセチルメタドール（LAAM）を含むフェニルヘプチルアミン、（b）ペチジン（メペリジン）、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドンおよびカルフェンタニルを含むフェニルピペリジン、（c）プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミドおよびピリトラミドなどのジフェニルプロピルアミン誘導体、（d）ペンタゾシンおよびフェンゾシンなどのベンゾモルファン誘導体、（e）ブプレノルフィンなどのオリパビン誘導体、（f）ブトルファノールおよびナルブフィンなどのモルフィナン誘導体、ならびに、デゾシン、エトルフィン、チリジン、トラマドール、ロペラミドおよびジフェノキシレート（Lomotil（登録商標））などのその他の多種多様な合成オピオイドが、非限定的に含まれる。
【００８９】
カルビドパ／レボドパまたはドパミン作動薬の例には、ロピニロール、プラミペキソールおよびカベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン（Parlodel（登録商標））、メシル酸ペルゴリド（Permax（登録商標））、二塩酸プラミペキソール（Mirapex（登録商標））および塩酸ロピニロール（Requip（商標））が非限定的に含まれる。
【００９０】
麻酔薬の例には、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、エトミデート、ケタミン、メトヘキシタール、プロポフォールおよびチオペンタールが非限定的に含まれる。
【００９１】
II．組成物
本発明は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子および少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、好ましくは、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン粒子の表面に吸着される、またはそれと会合する。本明細書において有用な表面安定剤は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、分子間架橋を本質的に含まない。別の態様において、本発明の組成物は、2種またはそれ以上の表面安定剤を含む。
【００９２】
本発明はまた、1つまたは複数の、無毒性の生理的に許容される担体、アジュバントまたは媒体（まとめて担体と称する）と一緒になった、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物も含む。本組成物は、非経口的注射（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）またはエアロゾル送達用に製剤化することができる。本発明のある特定の態様において、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤は注射用形態またはエアロゾル剤形にある。
【００９３】
A．ベンゾジアゼピン粒子
本発明は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを用いて実施される。ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは、好ましくは、本質的に純粋な形態で存在し、難溶性であり、かつ少なくとも1つの液体媒体中に分散可能である。「難溶性」であるとは、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの液体分散媒への溶解度が約10mg／mL未満であり、好ましくは約1mg／mL未満であることを意味する。上述したように、ロラゼパムの水への溶解度は0.08mg／mLである。
【００９４】
薬物は、てんかん重積状態の治療、過敏性腸症候群、睡眠誘導、急性精神病の治療、および麻酔前投薬のための、種々のベンゾジアゼピンから選択することができる。好ましい薬物クラスには、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン、ならびにロラゼパムの薬学的に許容される塩およびエステルがある。特に対象となるベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニム、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパムおよびロプラゾラムがある。特に好ましいベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ミダゾラム、クロナゼパム、ロラゼパムおよびトリアゾラムである。好ましいベンゾジアゼピンはロラゼパムである。これらのクラスのベンゾジアゼピンおよび各クラス内の種の一覧の記述は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition（The Pharmaceutical Press, London, 1989）に見ることができ、これは参照により明確に組み入れられる。薬物は、市販されている、および／または、当技術分野において公知の手法によって調製することができる。
【００９５】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適していて、妥当な便益／リスク比に相応するように、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴わない、化合物、材料、組成物および／または剤形のことを指して用いられる。
【００９６】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩およびエステル」とは、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンがその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾されている誘導体のことを指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが非限定的に含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸などから形成された、ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパムの、従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００９７】
B. 表面安定剤
適当な表面安定剤は、公知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択されることができる。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然の生成物、および界面活性剤を含む。好ましい表面安定剤は、非イオン性、イオン性、陽イオン性、陰イオン性、および両性イオン界面活性剤を含む。注射可能なナノ粒子のベンゾジアゼピン製剤に好ましい表面安定剤は、ポビドンポリマーである。2つまたはそれ以上の表面安定剤を、組み合わせて用いることができる。
【００９８】
表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在ヒプロメロースとして公知)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えばセトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxes 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン(superione)、およびトリトンとしても公知)、ポロキサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；ポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)としても公知、これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来した4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ))；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200(登録商標)、これはスルホン酸アルキルアリールポリエーテルである(Rohm and Haas)；Crodestas F-110(登録商標)、これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である(Croda Inc.)；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-10G(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても公知(Olin Chemicals, Stamford, CT)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；および、SA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノニルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。
【００９９】
有用な陽イオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース、アルギネート、リン脂質および非ポリマー化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル(anthryul)塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム(PMMTMABr)、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチルを含むが、これらに限定されるものではない。他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチル塩化アンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12,C15,C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム(ALIQUAT 336)、POLYQUAT、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル(例えば脂肪酸のコリンエステル)、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物(例えば塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム)、臭化または塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLおよびALKAQUAT(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第4級アクリルアミド；メチル化された第4級ポリマー、例えばポリ[塩化ジアリルジメチルアンモニウム]およびポリ-[N-塩化メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン化グアールを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
そのような陽イオン表面安定剤の例および他の有用な陽イオン表面安定剤は、J. Cross and E. Singer、「Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation」(Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh(編集)、「Cationic Surfactants: Physical Chemistry」(Marcel Dekker, 1991)；および、J. Richmond、「Cationic Surfactants: Organic Chemistry」(Marcel Dekker, 1990)に説明されている。
【０１０１】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、式NR1R2R3R4(+)の第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物について：
(i)R1-R4はCH3ではない；
(ii)R1-R4のひとつはCH3である；
(iii)R1-R4の3つはCH3である；
(iv)R1-R4の全てはCH3である；
(v)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつは基C6H5(CH2)nであり、ここでn＞1である；
(viii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のハロゲンを含む；
(x)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個の環状断片を含む；
(xi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはフェニル環である；か、または
(xii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の2つは純粋に脂肪族断片である。
【０１０２】
このような化合物は、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セタコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素セチルアミン、クロロアリルメテンアミンクロリド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸、タロウアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミリトリモニウム(myrtrimonium bromide)、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロウトリモニウムクロリド、およびヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、米国薬剤師会および英国薬剤師会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)から共同出版されている「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(The Pharmaceutical Press, 2000)において詳細に説明されており、これは具体的に参照として組入れられている。
【０１０４】
ポビドンポリマー
ポビドンポリマーは、注射可能なナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤の製剤における使用に好ましい表面安定剤である。ポリビドン、ポビドナム、PVP、およびポリビニルピロリドンとしても公知のポビドンポリマーは、商品名Kollidon(登録商標)(BASF Corp.)およびPlasdone(登録商標)(ISP Technologies, Inc.)で販売されている。これらは、化学名1-エテニル-2-ピロリジノンポリマーおよび1-ビニル-2-ピロリジノンポリマーを有する、多分散系巨大分子である。ポビドンポリマーは、平均分子量約10,000〜約700,000ダルトンの範囲を有する一連の製品として市販されている。40,000ダルトンよりも大きい分子量は、体内でのクリアランスが困難であるので、哺乳類へ投与される薬物化合物のための表面改変剤として有用であるためには、ポビドンポリマーは、約40,000ダルトン未満の分子量を有さなければならない。
【０１０５】
ポビドンポリマーは、例えば下記工程を含む、Reppe法により調製される：(1)Reppeブタジエン合成によりアセチレンおよびホルムアルデヒドから1,4-ブタンジオールを得る工程；(2)1,4-ブタンジオールを銅上で200℃で脱水素し、γ-ブチロラクトンを形成する工程；ならびに、(3)γ-ブチロラクトンをアンモニアと反応し、ピロリドンを得る工程。アセチレンによる引き続きの処置は、ビニルピロリドンモノマーを生じる。重合は、H2OおよびNH3の存在下での加熱により、実行される。The Merck Index, 第10版、pp.7581(Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)を参照のこと。
【０１０６】
このポビドンポリマーの製造法は、鎖長の等しくない分子を含むポリマー、従って分子量が異なるポリマーを生成する。これらの分子の分子量は、特定の市販の等級の各々についてほぼ中間値または平均で変動する。ポリマーの分子量を直接決定することは困難であるので、様々な分子量の等級の分類に最も広範に使用される方法は、粘度測定に基づきした、K値である。ポビドンポリマーの様々な等級のK値は、平均分子量の関数を表し、粘度測定に由来し、Fikentscher式に従い計算される。
【０１０７】
質量平均分子量Mwは、例えば光散乱によるなど、個々の分子の質量を測定する方法により決定される。表1は、全て可溶性である、いくつかの市販のポビドンポリマーの分子量データを提供する。
【０１０８】
【表１】
2008530134.tif 000002
【０１０９】
*これらの分子量は40,000ダルトンよりも大きいので、このポビドンポリマーは、非経口投与される(すなわち注射される)薬物化合物の表面安定剤として有用ではない。
**Mvは粘度-平均分子量であり、Mnは数-平均分子量であり、およびMwは質量平均分子量である。MwおよびMnは、光散乱および超遠心により決定され、ならびにMvは粘度測定により決定される。
【０１１０】
表1に示されたデータに基づき、好ましい市販のポビドンポリマーの例は、Plasdone C-15(登録商標)、Kollidon 12 PF(登録商標)、Kollidon 17 PF(登録商標)、およびKollidon 25(登録商標)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
C. ナノ粒子のベンゾジアゼピン粒度
本明細書において使用される粒度は、当業者に周知の従来の粒度測定技術により測定された、質量平均粒度に基づき決定される。このような技術は、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、光散乱、ディスク遠心を含む。
【０１１２】
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2μm）未満の有効平均粒径を有する、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子を含む。本発明の他の態様において、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡検査または他の適切な方法による測定で、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満の有効平均粒径を有する。
【０１１３】
別の態様において、本発明のナノ粒子組成物、特に注射可能なナノ粒子組成物は、有効平均粒度約600nm未満のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンナノ粒子を含有する。別の態様において、有効平均粒度は、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満である。
【０１１４】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の少なくとも50質量％が、約2000nm未満の質量平均粒度を有することを意味する。「有効平均粒度」が約1900nm未満である場合、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の少なくとも約50％が、前述の技術で測定された場合、約1900nm未満のサイズを有する。同じことが、先に言及した他の粒度についても当てはまる。別の態様において、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の少なくとも約70質量％、少なくとも約90質量％、少なくとも約95質量％、または少なくとも約99質量％は、有効平均未満の、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などの粒度を有する。
【０１１５】
本発明において、ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物のD50値は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の50質量％がそれを下回るような粒度である。同様にD90は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子の90質量％がそれを下回るような粒度である。
【０１１６】
D. ナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の濃度
ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンおよび1つまたは複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。個々の成分の最適量は、例えば疎水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤水およびベンゾジアゼピンの水溶液の表面張力などの、選択された表面安定剤およびベンゾジアゼピンの物理的および化学的属性により左右される。
【０１１７】
好ましくはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの濃度は、他の賦形剤を含まない、ベンゾジアゼピンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計質量に基づき、約99.5質量％〜約0.001質量％、約95質量％〜約0.1質量％、または約90質量％〜約0.5質量％を変動することができる。より高い濃度の活性成分が、一般に投与量および費用効果の観点から好ましい。
【０１１８】
好ましくは、表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、約0.5質量％〜約99.999質量％、約5.0質量％〜約99.9質量％、または約10質量％〜約99.5質量％を変動することができる。
【０１１９】
E. 他の薬学的賦形剤
本発明の薬学的組成物は、所望の投与経路および剤形に応じて、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を1つまたは複数含有してもよい。このような賦形剤は、当技術分野において周知である。
【０１２０】
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および様々なデンプンであり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102、微晶質セルロース、およびシリカを含む微晶質セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
【０１２１】
圧縮される散剤の流動性に作用する物質を含む、適当な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１２２】
甘味剤の例は、任意の天然または人工の甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびアセスルファム(acsulfame)がある。香味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(商標MAFCO)、バブルガム香料、および果実香料などである。
【０１２３】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、および第4級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
【０１２４】
適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶質セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、糖質、および/または前述のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102；乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、およびPharmatose(登録商標)DCL21；リン酸水素カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；および、グルコースを含む。
【０１２５】
適当な崩壊剤は、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、および改質されたデンプン、架橋したカルメロースナトリウム、架橋した-ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【０１２６】
発泡剤の例は、発泡剤組合せ、例えば有機酸または炭酸塩と炭酸水素塩である。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、および無水物および酸塩を含む。適当な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡剤組合せの唯一の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在することができる。
【０１２７】
F．ナノ粒子ベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤
本発明の組成物には、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含むエアロゾルが含まれる。エアロゾルは、気体中に分散されてそれによって囲まれた極めて微細な液体小滴または乾燥粒子を含むコロイド系として定義することができる。液体性および乾燥粉末性の両方のエアロゾル組成物が本発明に含まれる。
【０１２８】
鼻粘膜への送達を意図しているエアロゾルは、鼻を通して吸入される。鼻腔への最適な送達のためには、約5〜約100μmの小滴または凝集乾燥粉末の粒径が有用であり、約30〜約60μmの小滴または凝集乾燥粉末の粒径が好ましい。ナノ粒子ベンゾジアゼピン粒子は、水性分散体エアロゾルの場合は液体小滴中に懸濁化され、または乾燥粉末エアロゾルの場合は凝集乾燥粉末粒子中に含まれる。鼻送達のためには、鼻粘膜に対する衝突を最大限にするため、および投与された製剤の肺沈着を最小限にするか防ぐために、より大きな吸入粒径が望まれる。吸入された粒子は、（1）懸濁化されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピン粒子を含む液体小滴、（2）ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの乾燥粒子、（3）ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの乾燥粉末凝集物、または（4）包埋されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子を含む希釈剤の乾燥粒子、として定義することができる。
【０１２９】
上部呼吸器領域への送達のためには、約2〜約10μmの吸入粒径が好ましい。より好ましいのは約2〜約6μmである。上部呼吸器領域への送達は、局所的に作用させようとするロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンナノ粒子にとっては望ましいと思われる。これは、上気道に沈着したロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンが、患者の血流内へと吸収される代わりに、溶解して気道の平滑筋に対して作用しうるためである。しかし、吸入されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンに関する目標は、経口投与に適さないロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの場合のように、全身送達である。ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの吸収のために利用可能な表面積の99.99％は末梢肺胞に位置するため、全身投与を意図しているロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは肺の肺胞領域へと送達されることが好ましい。このため、肺胞領域に対する投与を用いると、迅速な吸収を実現することができる。深部肺（肺胞）領域に対する送達のためには、約2μm未満の吸入粒径が好ましい。
【０１３０】
1．ナノ粒子ベンゾジアゼピンの濃度
水性エアロゾル製剤に関しては、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンのナノ粒子は、約0.05mg／mLから最大約600mg／mLまでの濃度で存在する。乾燥粉末エアロゾル製剤に関しては、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンのナノ粒子は、所望の投与量に応じて、約0.05mg／gから約990mg／gまでの濃度で存在する。ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを水性エアロゾル製剤の場合は約10mg／mLから最大約600mg／mLまで、乾燥粉末エアロゾル製剤の場合は約10mg／gから最大約990mg／gまでの濃度で含むものと定義される濃縮ナノ粒子エアロゾルは、本発明に明確に含まれる。さらに濃縮されたエアロゾル製剤は、大量のナノ粒子ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの肺への極めて短期間での送達を可能にし、それによって肺または鼻腔の適切な部位への短期間での、すなわち、従来の肺ネブライザー療法で認められるような最大で4〜20分間という投与時間に対して約15秒未満での効果的な送達を可能にする。
【０１３１】
2．水性エアロゾル
本発明には、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンのナノ粒子を含む水性製剤が含まれる。本発明の水性製剤は、ロラゼパムなどの難水溶性ナノ粒子ベンゾジアゼピンのコロイド分散体を、空気ジェットまたは超音波ネブライザーを用いてエアロゾル化される水性媒体中に含む。本発明の利点は、ナノ粒子および従来の微粉化されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの粒子を、従来のネブライザーによって生成された液体小滴のサイズと比較することによって最も良く理解することができる。従来の微粉化された材料は一般に直径が約2〜約5μmまたはそれ以上であり、医療用ネブライザーによって生成される液体小滴の直径とほぼ同じサイズである。これに対して、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは、このようなエアロゾル中の小滴よりも実質的に小さい。このため、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含むエアロゾルは薬物送達効率を改善する。このようなエアロゾルは、単位用量当たりでより多くの数のナノ粒子を含んでおり、ロラゼパムなどの有効なベンゾジアゼピンを含むエアロゾル化されたそれぞれの小滴をもたらす。
【０１３２】
したがって、同じ用量のナノ粒子および微粉化されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの投与を用いると、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含むエアロゾル製剤によってカバーされる肺または鼻腔の表面積の方が大きい。
【０１３３】
本発明のもう1つの利点は、本発明の組成物が、ロラゼパムなどの難水溶性ベンゾジアゼピンを深部肺へと送達することを可能にすることである。従来の微粉化された薬物物質は、ネブライザーによって生成される小滴のサイズにもかかわらず、末梢肺に到達するには大きすぎるが、本発明は極めて小さな（約0.5〜約2μm）水性小滴を生成するネブライザーが難水溶性ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンをナノ粒子の形態で肺胞へと送達することを可能にする。このようなデバイスの一例はCircular（商標）エアロゾル（Westmed Corp., Tucson, Ariz.）である。
【０１３４】
本発明のさらにもう1つの利点は、ロラゼパムなどの難水溶性ベンゾジアゼピンを肺に送達するために超音波ネブライザーを用いうることである。従来の微粉化された材料とは異なり、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンは容易にエアロゾル化されて、優れたインビトロ沈着特性を示す。本発明の1つの具体的な利点は、それが、エアロゾル化小滴のサイズを制御するためにロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを極めて細い開口部に通過させる必要のある超音波ネブライザーによって、ロラゼパムなどの難水溶性ベンゾジアゼピンをエアロゾル化することを可能にすることである。従来の薬物材料は孔を塞ぐと考えられるが、このようなナノ粒子ははるかに小さく、孔を難なく通過することができる。
【０１３５】
本発明のもう1つの利点は、水に事実上不溶性であるロラゼパムなどの難水溶性ベンゾジアゼピンの溶解速度の増大である。溶解速度は、溶解させようとするロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの総表面積の関数であるため、より微細化されたベンゾジアゼピン（例えば、ナノ粒子）は、従来の微粉化された薬物粒子よりも溶解速度がはるかに大きい。これは、吸入されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのより迅速な吸収をもたらす。鼻に投与されるロラゼパムなどのベンゾジアゼピンに関しては、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンナノ粒子のナノ粒子投与を用いるとナノ粒子が粘膜線毛機構によって排除される前に迅速かつ十分に溶解しうるため、それは用量のより十分な吸収をもたらしうる。
【０１３６】
3．乾燥粉末エアロゾル製剤
本発明の別の態様は、肺および／または鼻への投与のための、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末エアロゾル製剤を対象とする。DPIおよびpMDIの両方に用いることのできる乾燥粉末は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの水性ナノ粒子分散体を噴霧乾燥させることによって作製することができる。または、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末を、ナノ粒子の分散体を冷凍乾燥させることによって作製することもできる。噴霧乾燥および冷凍乾燥されたナノ粒子粉末の組み合わせをDPIおよびpMDIに用いることができる。乾燥粉末エアロゾル製剤に関しては、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンが、約0.05mg／gから最大約990mg／gまでの濃度で存在してよい。加えて、さらに濃縮されたエアロゾル製剤（すなわち、乾燥粉末エアロゾル製剤の場合は約10mg／gから最大約990mg／g）は、大量のロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを、極めて短期間で、例えば約1〜約2秒間（1回の噴霧）で肺に送達することを可能にするという、さらなる利点を有する。
【０１３７】
本発明はまた、肺または鼻への送達のための、ナノ粒子組成物を含む乾燥粉末も対象とする。粉末は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの吸入可能な凝集物、またはロラゼパムなどの少なくとも1つの包埋されたベンゾジアゼピンを含む希釈剤の吸入可能な粒子を含みうる。ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む粉末は、噴霧乾燥または冷凍乾燥（凍結乾燥）によって水を除去することによって、ナノ粒子の水性分散体から調製することができる。噴霧乾燥の方が冷凍乾燥よりも時間および費用がかからず、このため費用効果が高い。しかし、ロラゼパムなどのある種のベンゾジアゼピンには、乾燥粉末製剤の作製において噴霧乾燥よりも凍結乾燥の方が有益である。
【０１３８】
乾燥粉末エアロゾル送達デバイスは、意図した量のロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを厳密に、正確におよび反復的に送達することができなければならない。さらに、このようなデバイスは、乾燥粉末を吸入可能なサイズの個々の粒子へと十分に分散させることができなければならない。直径2〜3μmの従来の微粉化された薬物粒子は、このような粉末に固有の静電凝集力のために、少量での計量および分散がしばしば困難である。これらの困難さは、送達デバイスにとっての薬物物質の損失、ならびに不十分な粉末分散および肺への最適に満たない送達を招く恐れがある。多くの薬物化合物、特にロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは、深部肺への送達および全身吸収を意図している。従来の通りに調製された乾燥粉末の平均粒径は通常2〜3μmの範囲にあるため、肺胞領域に実際に到達する材料の割合は極めて少ない。このため、微粉化された乾燥粉末の肺への、特に肺胞領域への送達は、粉末それ自体の特性のために一般に極めて非効率的である。
【０１３９】
ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末エアロゾルは、相当する微粉化された薬物物質よりも小さく作製することができ、このため深部肺への効率的な送達に適している。さらに、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの凝集物は形状が球状であって優れた流動特性を有しており、それによって用量の計量および投与された組成物の肺または鼻腔への沈着の助けになる。
【０１４０】
乾燥ナノ粒子組成物は、DPIおよびpMDIの両方に用いることができる（本発明において、「乾燥」とは水が約5％未満である組成物のことを指す）。
【０１４１】
a．ナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む噴霧乾燥粉末
ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む粉末は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の水性分散体を噴霧乾燥させて、ロラゼパムなどの凝集したナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末を形成させることによって作製することができる。凝集物は、深部肺送達に適している約1〜約2μmのサイズを有しうる。噴霧乾燥される分散体中のロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの濃度を高めることにより、または噴霧乾燥器によって生成される小滴の直径を増大させることにより、上部気管支領域または鼻粘膜といった別の送達部位を標的とさせるために凝集物の粒径を増大させることができる。
【０１４２】
または、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の水性分散体が、噴霧乾燥された時に、そのそれぞれがロラゼパムなどの少なくとも1つの包埋されたベンゾジアゼピンナノ粒子および表面安定剤を含む吸入可能な希釈剤粒子を形成する、ラクトースまたはマンニトールのような溶解された希釈剤を含むこともできる。包埋されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのナノ粒子を有する希釈剤粒子は、深部肺送達に適した約1〜約2μmの粒径を有しうる。さらに、水性分散体中に溶解された希釈剤の濃度を噴霧乾燥の前に高めることにより、または噴霧乾燥器によって生成される小滴の直径を増大させることにより、上部気管支領域または鼻粘膜といった別の送達部位を標的とさせるために希釈剤粒径を増大させることもできる。
【０１４３】
噴霧乾燥された粉末は、単独で、または冷凍乾燥されたナノ粒子活性物質粉末と組み合わせて、DPIまたはpMDIに用いることができる。さらに、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む噴霧乾燥された粉末を再構成し、ジェット式または超音波式のネブライザーのいずれかに用いて、それぞれの小滴が少なくとも1つのロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む吸引可能な小滴径を有する水性分散体を生成することもできる。濃縮されたナノ粒子分散体を本発明のこれらの局面に用いることもできる。
【０１４４】
b．ナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む冷凍乾燥粉末
鼻または肺への送達に適した粉末を得るために、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの分散体を冷凍乾燥させることもできる。このような粉末は、表面安定剤を有するロラゼパムなどの凝集したナノ粒子ベンゾジアゼピンを含みうる。このような凝集物は、吸入可能な範囲内、すなわち約2〜約5μmのサイズを有してよい。鼻粘膜といった別の送達部位を標的とさせるために、より大きな凝集粒子径を得ることができる。
【０１４５】
適切な粒径の冷凍乾燥粉末を、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の水性分散体を冷凍乾燥させることによって得ることもでき、これはラクトースまたはマンニトールのような溶解された希釈剤をさらに含んでもよい。これらの場合に、冷凍乾燥粉末は、そのそれぞれがロラゼパムなどの少なくとも1つの包埋されたナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む、希釈剤の吸入可能な粒子を含む。
【０１４６】
冷凍乾燥粉末は、単独で、または噴霧乾燥されたナノ粒子粉末と組み合わせて、DPIまたはpMIに用いることができる。さらに、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む冷凍乾燥粉末を再構成し、ジェット式または超音波式のネブライザーのいずれかに用いて、それぞれの小滴がロラゼパムなどの少なくとも1つのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む、吸引可能な小滴径を有する水性分散体を発生させることもできる。濃縮されたナノ粒子分散体を本発明のこれらの局面に用いることもできる。
【０１４７】
c．噴射剤を基にしたエアロゾル
本発明のさらに別の態様は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む、噴射剤を基にしたシステムのための工程および組成物も対象とする。このような製剤は、液体噴射剤中にて粗ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパムの粒子および表面安定剤を周囲圧または高圧の条件下で湿式粉砕することによって調製しうる。または、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む乾燥粉末を、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの水性分散体を噴霧乾燥または冷凍乾燥させ、その結果得られた粉末を従来のpMDIに用いるのに適した噴射剤中に分散させることによって調製することもできる。このようなナノ粒子pMDI製剤は、鼻または肺への送達のために用いることができる。肺投与の場合、このような製剤は、これらの方法によって得られる小さな（すなわち、約1〜約2μmの）粒径のため、深部肺領域に対する送達の向上をもたらす。濃縮されたエアロゾル製剤をpMDIに用いることもできる。
【０１４８】
本発明の別の態様は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む噴射剤を基にしたMDIのための工程および組成物を対象とする。pMDIは、離散的なナノ粒子および表面安定剤、ナノ粒子および表面安定剤の凝集物、または包埋されたナノ粒子を含む希釈剤粒子のいずれかを含みうる。pMDIは鼻腔、肺の誘導気道または肺胞を標的とするために用いることができる。吸入されるナノ粒子が従来の微粉化された材料よりも小さく（＜2μm）、微粉化された薬物と比較してより大きな粘膜または肺胞の表面積にわたって分布するため、本発明は、従来の製剤と比較して、深部肺領域に対する送達の向上をもたらす。
【０１４９】
本発明のナノ粒子薬物pMDIは、塩素系または非塩素系の噴射剤を使用することができる。濃縮されたナノ粒子エアロゾル製剤をpMDIに使用することもできる。
【０１５０】
非水性の非加圧粉砕システムにおいては、蒸気圧が室温で1atmまたはそれ未満である非水性液体が粉砕媒体として用いられ、それを蒸発させて乾燥ナノ粒子ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパムナノ粒子および表面改質剤を生じさせることができる。非水性液体は、例えば、高沸点ハロゲン化炭化水素であってよい。このようにして作製された乾燥ナノ粒子ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパムのナノ粒子組成物を、続いて適した1つまたは複数の噴射剤と混合して、従来のpMDI中に用いることができる。
【０１５１】
または、加圧粉砕操作において、蒸気圧が室温で＞1atmである非水性液体が、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の組成物を作製するための粉砕媒体として用いられる。このような液体は、例えば、低沸点のハロゲン化炭化水素噴射剤であってよい。その結果得られたナノ粒子組成物は、続いて、それ以上の修飾を行わずに従来のpMDIに用いることができ、または他の適した噴射剤と混ぜ合わせることもできる。濃縮されたエアロゾルをこのような方法によって作製することもできる。
【０１５２】
G. 注射可能なナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤
本発明は、投与時に迅速に薬物が溶解する、少ない注射容積中に高い薬物濃度を含有し得る、注射可能なナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤を提供する。加えて、本発明の注射可能なナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤は、ポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)の可溶化剤としての使用を解消する。注射可能な組成物の例は、％w/wに基づき以下を含有する。
ベンゾジアゼピン（ロラゼパムなど）    5-50％
ポビドンポリマー                      0.1-50％
保存剤                                0.05-0.25％
pH調節剤                              pH約6〜約7
注射用水                              適宜
【０１５３】
保存剤の例は、メチルパラベン(％w/wに基づき約0.18％)、プロピルパラベン(％w/wに基づき約0.02％)、フェノール(％w/wに基づき約0.5％)、およびベンジルアルコール(最大2％v/v)を含む。pH調節剤の例は、水酸化ナトリウムであり、液体担体の例は、注射用滅菌水である。他の有用な保存剤、pH調節剤、および液体担体は、当技術分野において周知である。
【０１５４】
III. ベンゾジアゼピン製剤の製造法
ナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、沈降、または超臨界流体技術などの、当技術分野において公知の任意の適当な方法を用い製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法の例は、米国特許第5,145,684号に開示されている。同じくナノ粒子組成物の製造法は、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；および、米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも開示されており、これらは全て具体的に参照として組入れられている。
【０１５５】
得られるナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン組成物または分散体は、注射可能な剤形、エアロゾル剤形、制御放出製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、即時放出および制御放出製剤の混合型などの、において利用することができる。
【０１５６】
先の開示と一致するが、本発明のナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン製剤の調製法が提供される。この方法は、以下の工程を含む：(1)ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを液体分散媒中に分散する工程；ならびに、(2)ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの粒度を、望ましい有効平均粒度、例えば約2000nm未満または約600nm未満へ、機械的に低下させる工程。表面安定剤は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの粒度低下の前、途中、または後に添加することができる。この液体分散媒は、粒度低下プロセスの期間、生理的pHで、例えば約3.0〜約8.0の範囲内で維持することができ；より好ましくは、粒度低下プロセス時に、約5.0〜約7.5の範囲で維持することができる。粒度低下プロセスに使用される分散媒は、好ましくは水性であるが、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンが難溶性および分散性である任意の媒体、例えばベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールを使用することができる。
【０１５７】
ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの粒度低下のために機械的力を提供する有効な方法は、ボールミル、媒体ミル粉砕、および例えばMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)による均質化を含む。ボールミルは、ミリング媒体、薬物、安定剤および液体を使用する低エネルギーのミル粉砕法である。これらの物質は、媒体がなだれ落ち(cascade)および衝撃により薬物粒度を低下するのに最適な速度で回転されるミル容器に配置される。粒子低下のエネルギーは、重力および摩砕媒体の質量により提供されるので、使用される媒体は、高い密度を有さなければならない。
【０１５８】
媒体ミル粉砕は、高エネルギーミル粉砕法である。薬物、安定剤および液体は、貯蔵庫に入れられ、媒体および回転シャフト/羽根車を備えるチャンバー内で再循環される。薬物に衝撃力および剪断力を加え、これにより薬物粒度を低下するために、回転シャフトは、媒体を攪拌する。
【０１５９】
均質化は、ミリング媒体を使用しない技術である。薬物、安定剤、および液体(または薬物および液体と、粒度低下後に添加された安定剤)は、Microfluidizer(登録商標)において、インターアクションチャンバーと称される処理ゾーンへ噴出された処理流れを構成している。処理される生成物が、ポンプに入れられ、その後力が取り除かれる。Microfluidizer(登録商標)のプライミングバルブは、空気をポンプの外へ一掃する。一旦ポンプが生成物で満たされると、プライミングバルブが閉じられ、生成物はインターアクションチャンバーを通るように力が加えられる。インターアクションチャンバーの形状寸法は、粒度の低下に貢献する、強力な剪断力、衝撃力およびキャビテーションを生じる。具体的には、インターアクションチャンバーの内側では、加圧された生成物は、二つの流れに分けられ、超高速に加速される。次に形成された噴流は、互いに対し方向付けられ、およびインターアクションゾーン内で衝突する。得られる生成物は、非常に細かくかつ均質な粒度または液滴サイズを有する。Microfluidizer(登録商標)は、生成物の冷却を可能にする熱交換器も提供する。本明細書に具体的に参照として組入れられている米国特許第5,510,118号は、Microfluidizer(登録商標)の使用法を開示している。
【０１６０】
粒度低下法の使用は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの粒度を、所望の有効平均粒度、例えばエアロゾル製剤について約2000nm未満、および注射可能な製剤について約600nm未満に低下する。
【０１６１】
ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンは、それが本質的に不溶性の液体媒体へ添加し、プレミックスを形成することができる。この液体媒体中のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンの濃度は、約5〜約60％を変動することができ、好ましくは約15〜約50％w/vであり、より好ましくは約20〜約40％である。表面安定剤は、このプレミックス中に存在することができるか、または粒度低下後に薬物分散体に添加することができる。表面安定剤の濃度は、約0.1〜約50質量％を変動することができ、好ましくは約0.5〜約20質量％であり、より好ましくは約1〜約10質量％である。
【０１６２】
プレミックスは、分散体中のロラゼパムのようなベンゾジアゼピン平均粒度を約2000nm未満に低下するために、機械的手段を供することにより、直接使用することができる。ボールミルが摩砕に使用される場合、プレミックスは、直接使用されることが好ましい。あるいはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンおよび少なくとも1種の表面安定剤は、例えばCowles型ミキサーのような、適当な攪拌を使用し、裸眼により目視可能な大きい凝集体が存在しない均質な分散体が認められるまで、液体媒体中に分散することができる。再循環型媒体ミルが摩砕に使用される場合には、プレミックスは、そのような予備的ミル粉砕分散工程に供されることが好ましい。
【０１６３】
ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒度を低下するために適用される機械的手段は、好都合なことに分散ミルの形をとることができる。適当な分散ミルは、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、ならびにサンドミルおよびビーズミルのような媒体ミルを含む。媒体ミルは、粒度の望ましい低下を提供するために必要なミル粉砕時間が比較的短いので好ましい。媒体ミルに関するプレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約100〜約1000センチポアズであり、ボールミルに関するプレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約1から約100センチポアズまでである。このような範囲は、有効粒度低下と媒体崩壊の間の最適なバランスをもたらす傾向がある。
【０１６４】
摩砕時間は、広範に変動することができ、主に具体的な機械的手段および選択された処理条件によって決まる。ボールミルに関して、最長5日間またはそれよりも長い処理期間が必要なことがある。あるいは1日未満の処理時間(滞留時間は1分間から数時間まで)は、高剪断媒体ミルの使用により可能である。
【０１６５】
ロラゼパムのようなベンゾジアゼピン粒子は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを著しく分解しない温度で、粒度が低下されることができる。処理温度約30℃未満から約40℃未満が通常好ましい。望ましいならば、この処理装置は、従来の冷却装置で冷却することができる。例えば氷水中のミルチャンバーの外装または浸漬による温度制御が企図される。一般に本発明の方法は、ミル粉砕プロセスに関して安全かつ有効な周囲温度および処理圧である条件下で都合良く実行される。周囲処理圧は、典型的にはボールミル、アトライタミルおよび振動ミルのものである。
【０１６６】
粉砕媒体
粉砕媒体は、好ましくは本質的にポリマー樹脂からなる、形状が実質的に球形の粒子、例えばビーズを含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、それらの上に接着されたポリマー樹脂のコーティングを有するコアを含むことができる。ポリマー樹脂は、密度約0.8〜約3.0g/cm3を有することができる。
【０１６７】
一般に適当なポリマー樹脂は、化学的または物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒およびモノマーを含まず、ならびに粉砕時にそれらがチッピングまたは破砕されることを避けることができるのに十分な硬度および摩損度を有する。適当なポリマー樹脂は、架橋されたポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばDelrin(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびに、シリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。このポリマーは、生分解性であることができる。生分解性ポリマーの例は、ポリ(ラクチド)、ラクチドおよびグリコリドのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタシレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファザン)を含む。生分解性ポリマーに関して、有利なことに媒体それ自身由来の夾雑は、インビボにおいて、体から排泄することができる生体が許容できる生成物へ代謝することができる。
【０１６８】
粉砕媒体は、サイズ約0.01〜約3mmの範囲が好ましい。細かい粉砕に関して、粉砕媒体はサイズが、好ましくは約0.02〜約2mmであり、より好ましくは約0.03〜約1mmである。
【０１６９】
好ましい粉砕プロセスにおいて、粒子は連続して作製される。そのような方法は、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンをミル粉砕チャンバーへ連続導入する工程、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンを粉砕媒体と接触すると同時に、チャンバー内でのベンゾジアゼピン粒度を低下する工程、およびナノ粒子のベンゾジアゼピンをミル粉砕チャンバーから連続的に取り出す工程を含む。
【０１７０】
この粉砕媒体は、単純な濾過、メッシュフィルターもしくはスクリーンを通した篩分けなどの二次的処理において、通常の分離技術を用い、ミル粉砕されたナノ粒子のロラゼパムのようなベンゾジアゼピンから分離することができる。遠心分離のようなその他の分離技術も使用することができる。
【０１７１】
滅菌製品の製造
注射可能な組成物の開発は、滅菌製品の製造が必要である。本発明の製造法は、滅菌懸濁剤の典型的公知の製造法に類似している。典型的滅菌懸濁剤の製造法のフローチャートを以下に示す。
2008530134.tif 000003
【０１７２】
括弧内の任意の工程により示されるように、この処理の一部は、粒度低下法および/または滅菌法に左右される。例えば媒体前処理は、媒体を用いないミル粉砕法には不要である。最終滅菌が、化学的および/または物理的不安定性のために実行できない場合は、無菌的処理を使用することができる。
【０１７３】
エアロゾル製剤
エアロゾル投与のためのロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの組成物は、例えば、（1）粉砕、均質化、沈殿または超臨界流体工程によって得られたロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの水性分散体を噴霧化すること；（2）ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面改質剤の凝集物の乾燥粉末をエアロゾル化すること（エアロゾル化組成物はさらに希釈剤を含んでもよい）；または（3）非水性噴射剤中にあるロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの凝集物の懸濁液をエアロゾル化すること、によって作製することができる。ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の凝集物は、さらに希釈剤を含んでもよいが、非加圧式または加圧式の非水性系中にて作製することができる。濃縮されたエアロゾル製剤をこのような方法によって作製することもできる。
【０１７４】
A．ナノ粒子ベンゾジアゼピン分散体を得るための水性粉砕
1つの例示的な水性粉砕工程においては、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン粒子を液体分散媒中に分散させた上で、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの粒径を所望の有効平均粒径へと縮小するために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する。粒子のサイズは1つまたは複数の表面安定剤の存在下で縮小することができる。または、粒子を、磨砕の前または後に1つまたは複数の表面安定剤と接触させることもできる。希釈剤などの他の化合物を、サイズ縮小工程中に、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の組成物に対して添加することができる。分散体は連続的に、またはバッチモードで製造することができる。
【０１７５】
B．ナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子分散体を形成させるもう1つの方法は、微量沈殿による。これは、微量の有毒溶媒および溶解した重金属不純物を含まない、1つまたは複数の表面安定剤および1つまたは複数のコロイド安定性増強表面活性物質の存在下で、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの安定な分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば、（1）ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを適した溶媒中にかき混ぜながら溶解させる段階；（2）段階（1）による配合物を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液中にかき混ぜながら添加して、透明な溶液を形成させる段階；および（3）段階（2）による配合物を、適切な非溶媒を用いて、かき混ぜながら沈殿させる段階、を含む。本方法の後に、もし存在するならば、形成された何らかの塩を、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって除去することができる。その結果得られたロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの分散体は、液体ネブライザーに利用することができ、またはDPIもしくはpMDIに用いるための乾燥粉末を形成させるために加工処理することもできる。
【０１７６】
C．非水性の非加圧式粉砕システム
非水性の非加圧式粉砕システムにおいては、蒸気圧が室温で約1atmまたはそれ未満であって、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンが本質的に不溶性である非水性液体が、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を作製するための湿式粉砕媒体として用いられる。このような工程においては、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを生成するために、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンおよび表面安定剤のスラリーを非水性媒体中で粉砕する。適した非水性媒体の例には、エタノール、トリクロロモノフルオロメタン（CFC-11）およびジクロロテトラフルオロエタン（CFC-114）が含まれる。CFC-11を用いることの利点は、それをわずかに低い室温で取り扱えることにあり、一方、CFC-114は蒸発を避けるためにより制御された条件を必要とする。粉砕の完了後に液体媒体を減圧下または加熱下で除去および回収して、乾燥ナノ粒子ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパムのナノ粒子組成物を生じさせることができる。続いてこの乾燥組成物を適した容器に詰め込み、最終的な噴射剤を充填することができる。理想的には塩素系炭化水素を含まない、例示的な最終生成物の噴射剤には、HFA-134a（テトラフルオロエタン）およびHFA-227（ヘプタフルオロプロパン）が含まれる。非塩素系噴射剤が環境的な理由から好ましいが、塩素系噴射剤を本発明のこの局面に用いてもよい。
【０１７７】
D．非水性の加圧式粉砕システム
非水性の加圧式粉砕システムにおいては、蒸気圧が室温で1atmよりも著しく高い非水性液体媒体が、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの組成物を作製するための粉砕工程に用いられる。粉砕媒体が適したハロゲン化炭化水素噴射剤である場合には、その結果得られた分散体を適したpMDI容器に直接詰め込むことができる。または、粉砕媒体を減圧下または加熱下で除去および回収して、ロラゼパムなどの乾燥ベンゾジアゼピンのナノ粒子組成物を生じさせることができる。続いてこの組成物を適した容器に詰め込み、pMDIに用いるための適した噴射剤を充填することができる。
【０１７８】
E．噴霧乾燥された粉末エアロゾル製剤
噴霧乾燥は、液体媒体中でのロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの粒径縮小の後に、ナノ粒子薬物粒子を含む粉末を得るために用いられる工程である。一般に、噴霧乾燥は、液体媒体の蒸気圧が室温で約1atm未満である場合に用いられる。噴霧乾燥器は、液体蒸発および粉末収集を可能にするデバイスである。溶液または懸濁液のいずれかである液体試料を噴霧ノズルの中に注ぎ入れる。ノズルは直径が約20〜約100μmの範囲にある試料の小滴を発生させ、それらは続いて担体ガスによって乾燥チャンバーへと輸送される。担体ガスの温度は典型的には約80〜約200℃の間である。小滴は迅速な液体蒸発に供せられて乾燥粒子が残り、それらはサイクロン装置の下にある特殊な貯蔵槽に収集される。
【０１７９】
液体試料がロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび表面安定剤の水性分散体を含む場合には、収集された生成物はロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの球状凝集物を含むと考えられる。液体試料が、不活性希釈剤材料（ラクトースまたはマンニトール）が溶解しているナノ粒子の水性分散体を含む場合には、収集された生成物は、包埋されたロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）粒子を含むと考えられる。収集された生成物の最終的なサイズは制御可能であり、液体試料中のロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンおよび／または希釈剤の濃度、ならびに噴霧乾燥器のノズルによって生成される小滴径に依存する。深部肺送達のためには収集される生成物のサイズは直径約2μm未満であることが望ましく、誘導気道への送達のためには収集される生成物のサイズは直径約2〜約6μmであることが望ましく、鼻送達のためには収集される生成物のサイズは約5〜約100μmであることが好ましい。続いて、収集された生成物を肺または鼻への送達のために従来のDPIに用いること、pMDIに用いるために噴射剤中に分散させること、またはネブライザーで用いるために粒子を水で再構成することができる。
【０１８０】
場合によっては、最終生成物の計量特性を改良するために、噴霧乾燥された材料に不活性担体を添加することが望ましいことがある。これは特に、噴霧乾燥された粉末が極めて小さい（約5μm未満）か、または意図した用量が極めてわずかであって、そのために用量の計量が難しくなる場合がそうである。一般に、このような担体粒子（増量剤としても知られる）は、肺へと送達されるには大きすぎ、単に口腔および喉に衝突して嚥下される。このような担体は、典型的には、ラクトース、マンニトールまたはトレハロースなどの糖からなる。多糖およびセルロース化合物を含むその他の不活性材料も、単体として有用なことがある。
【０１８１】
ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンを含む噴霧乾燥粉末は、従来のDPIに用いること、pMDIに用いるために噴射剤中に分散させること、またはネブライザーで用いるために液体媒体中に再構成することができる。
【０１８２】
F．冷凍乾燥されたナノ粒子組成物
融点が低いもの（すなわち、約70〜約150℃）、または例えば生物学的製剤などのように、熱によって変性または不安定化するベンゾジアゼピンの場合には、乾燥粉末ナノ粒子組成物を得るのに昇華の方が蒸発よりも好ましい。これは、噴霧乾燥に伴う高い工程温度が昇華では避けられるためである。さらに、冷凍乾燥または凍結乾燥としても知られる昇華は、ベンゾジアゼピン、特に生物学的製剤の貯蔵安定性を高める。冷凍乾燥粒子もまた、再構成してネブライザーで用いることができる。冷凍乾燥されたロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピンの凝集物は、鼻または肺への送達のために、乾燥粉末中間体と混ぜ合わせて、または単独でDPIおよびpMDIに用いることができる。
【０１８３】
昇華は、生成物を凍結すること、および試料を強い減圧条件に供することを含む。これにより、形成された氷を固体状態から蒸気状態へと直接変換することができる。このような工程は非常に効率的であり、このため噴霧乾燥よりも収量が多い。その結果得られる冷凍乾燥生成物は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンおよび少なくとも1つの表面安定剤を含む。ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは典型的には凝集状態で存在しており、DPIもしくはpMDIにて、吸入物のみで（肺または鼻に）、希釈剤材料（ラクトース、マンニトール、その他）とともに用いることができ、またはネブライザーで用いるために再構成することができる。
【０１８４】
IV．治療の方法
ヒトの治療法においては、薬物の必要な治療量をインビボで送達するロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの剤形を提供すること、および薬物を一定な様式で利用可能にすることが重要である。したがって、本発明のもう1つの局面は、本発明のロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤を用いたてんかん重積状態の治療、過敏性腸症候群の治療、睡眠誘導、急性精神病または麻酔前投薬を必要とする、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供する。このような方法は、対象に対して、本発明のロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤の治療的有効量を投与する段階を含む。1つの態様において、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤は注射用製剤であり、別の態様において、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤はエアロゾル製剤である。本発明の特に有利な特徴には、本発明の薬学的製剤が安定剤としてのポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの存在を必要としないことが含まれる。さらに、本発明の注射用製剤は、注射される少ない容積中に高いロラゼパム濃度を提供することができる。注射用投与のための一般的なプロトコールには、薬物の緩徐な注入ではない、1回の連続した急速な注射による、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンのボーラス注射が含まれる。
【０１８５】
本発明のロラゼパムなどのベンゾジアゼピン組成物は、肺または鼻内への送達のために用いることができる。肺および鼻内への送達は、他の投与経路によって送達することが困難な、ベンゾジアゼピンの、好ましくはロラゼパムの送達のために特に有用である。肺または鼻内への送達は、全身送達、および気腔の疾患を治療するための局所的送達のいずれのためにも有効である。
【０１８６】
本発明のエアロゾルは、水性および乾燥粉末のどちらも、喘息、気腫、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植拒絶反応、結核および肺の他の感染症、真菌感染症、後天性免疫不全症候群、癌および鎮吐薬、鎮痛薬、心血管作動薬の全身投与に伴う呼吸器疾病といった呼吸器関連疾病の治療に特に有用である。本製剤および方法は、投与されたロラゼパムなどのベンゾジアゼピンによる肺および鼻表面積のカバー範囲の向上をもたらす。
【０１８７】
さらに、本発明のエアロゾルは、水性および乾燥粉末のどちらも、画像診断のための方法に用いることができる。このような方法は、画像診断を必要としている被験対象の身体に対して、ナノ粒子エアロゾル画像診断造影用組成物の有効造影量を投与する段階を含む。その後に、投与された造影剤を含む身体の少なくとも一部分をX線または磁場に曝露させて、造影剤の存在に対応するX線画像または磁気共鳴画像のパターンを得る。続いてその画像パターンを可視化することができる。
【０１８８】
「治療的有効量」は、本明細書において薬物の用量に関して用いられ、このような治療を必要とする有意な数の対象において、薬物が投与される目的である特定的な薬理反応が得られるような薬物の用量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される薬物の「治療的有効量」は、たとえそのような用量が当業者によって「治療的有効量」と考えられたとしても、本明細書に記載された疾患の治療において常に有効とは限らないことが強調される。「治療的有効量」には、予防のために有効な量も含まれる。薬物の用量は、特定の場合には経口用量として、または血中で測定される薬物レベルに関連して計測されることがさらに理解される必要がある。
【０１８９】
当業者は、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの有効量は経験的に決定することができ、純粋な形態で、またはそのような形態が存在するならば薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で使用しうることを理解すると思われる。本発明のエアロゾルおよび注射用組成物におけるロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの実際の投薬レベルは、特定の組成物および投与法に関して所望の治療反応を得るのに有効なロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの量を得るためにさまざまであってよい。このため、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるロラゼパムなどのベンゾジアゼピンの効力、所望の治療期間およびその他の要因に依存する。
【０１９０】
単位投薬式組成物は、1日量を構成するために用いられるようなその約数のそのような量を含むことができる。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、以下の種々の要因に依存すると考えられる：実現しようとする細胞反応または生理的反応の種類および程度；使用される具体的な薬剤または組成物の活性；使用される具体的な薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；薬剤の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；具体的な薬剤と組み合わせて、または同時に用いられる薬物；ならびに医学の技術分野において周知である同様の要因。
【０１９１】
当業者には、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の組成物、方法および使用法にさまざまな修正および変更を加えうることは明らかであると思われる。したがって、本発明は、本発明の修正および変更を、それらが添付の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に収まる限りは含むものとする。
【０１９２】
以下の予言的な実施例は、本発明を例示するために示される。しかし、本発明の精神および範囲は、この実施例に記載された具体的な条件または詳細には限定されず、以下の特許請求の範囲のみによって限定されるべきであることが理解されるべきである。米国特許を含む、本明細書に特定されているすべての参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
【０１９３】
実施例1
この実施例の目的は、ロラゼパムなどのナノ粒子ベンゾジアゼピン製剤を調製することであった。
【０１９４】
2％（w／w）ポリビニルピロリドン（PVP）K29／32および0.05％（w／w）ジオクチルスルホスクシネート（DOSS）と配合した10％（w／w）ロラゼパムの水性分散体を、NanoMill（登録商標）0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照）の10mlチャンバー内で、500μmのPolyMill（登録商標）磨砕媒体（Dow Chemical Co.）（媒体装入率89％）とともに粉砕しうると考えられる。1つの例示的な工程においては、混合物を2500rpmの速度で60分間にわたって粉砕しうると考えられる。
【０１９５】
粉砕の後に、Horiba LA 910粒径分析装置を用いて、粉砕されたロラゼパム粒子の粒径を脱イオン蒸留水の中で測定することができる。粉砕されたロラゼパムの初期平均粒径は2000nm未満であると考えられる。
【国際調査報告】
2008530134.tif 000004
2008530134.tif 000005
2008530134.tif 000006
2008530134.tif 000007