(57)【要約】  本発明は、抗コリン作用薬とエチプレドノールとを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療のための該組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の抗コリン薬１をエチプレドノール２と共に含有することを特徴とする医薬組成物であって、エチプレドノール２は鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよく、また、溶媒和物又は水和物の形でもよく、また、医薬的に許容される賦形剤を共に含有していてもよい医薬組成物。
【請求項２】
前記有効成分１及び２が単一調剤中に一緒に存在するか、又は、２種の別々の調剤に含まれるかのいずれかである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記有効成分１が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩からなる群から、好ましくは、チオトロピウム塩から選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、サルフェート又はｐ−トルエンスルホネートの状態、好ましくは臭化物の状態で存在することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分１が式１ａで表される化合物：
【化１】
2008530177.tif 000040
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【化２】
2008530177.tif 000041
Ｘ-は、前記記載の定義を表してもよく、好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシル又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す）から選択されることを特徴とし、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効成分１が式１ｂで表される化合物：
【化３】
2008530177.tif 000042
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、請求項５記載の定義を有してもよく、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうち、少なくとも１つは水素ではない）から選択されることを特徴とし、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記有効成分１が式１ｃで表される化合物：
【化４】
2008530177.tif 000043
（式中、Ａ及びＸ-は、請求項５記載の定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）から選択されることを特徴とし、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記有効成分１が式１ｄで表される化合物：
【化５】
2008530177.tif 000044
（式中、Ｘ-は請求項５記載の定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなるブリッジから選択される橋架け基を示す）から選択されることを特徴とし、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記有効成分１が式１ｅで表される化合物：
【化６】
2008530177.tif 000045
（式中、Ｘ-は請求項５記載の定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化７】
2008530177.tif 000046
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）から選択されることを特徴とし、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記有効成分１の２に対する質量比が１:300〜50：１の範囲、好ましくは１:250〜40：１の範囲である、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１回の投与量が、前記有効成分１及び２を併せて0.01〜10,000μg、好ましくは0.1〜2000μgに相当する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が吸入に適した調剤形態であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液から選択される調剤であることを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類、またはこれらの賦形剤の混合物から選択される医薬的に許容される好適な賦形剤と共に前記有効成分１及び２を含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤の最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μmである、請求項１４記載の吸入粉末。
【請求項１６】
請求項１４又は１５記載の吸入可能な粉末を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１７】
前記有効成分１及び２のみを成分として含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、前記有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む、噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記噴射剤含有吸入エアロゾルが、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含む、請求項１８記載の噴射剤含有吸入エアロゾル。
【請求項２０】
前記噴射剤ガスがＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１９記載の噴射剤含有吸入エアロゾル。
【請求項２１】
前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルが、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節手段から選択される他の成分を１種以上含んでもよい、請求項１８、１９又は２０のいずれか１項記載の噴射剤含有吸入エアロゾル。
【請求項２２】
前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルが、前記有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有することができる、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の噴射剤含有吸入エアロゾル。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５であることを特徴とする請求項２３記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２５】
前記ｐＨの調整を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸から選択される酸又はこれらの混合物によって行うことを特徴とする、請求項２４記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２６】
前記吸入溶液又は懸濁液が他の補助溶剤及び／又は賦形剤を含んでもよい、請求項１３〜２５のいずれか１項記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項２７】
炎症性又は閉塞性の気道疾患の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗コリン作用薬及びエチプレドノールを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療での該組成物の使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、抗コリン作用薬及びエチプレドノールを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療での該組成物の使用に関する。
驚いたことに、１種以上の抗コリン作用薬をコルチコステロイドのエチプレドノールと一緒に用いると、炎症性又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果を見出すことができる。この有利な効果を考慮すると、本発明の医薬組成物は、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で用いることができる。これにより、例えば、コルチコステロイドの投与時に起こる可能性のある望ましくない副作用が低減される。
前述の効果は、２種の有効成分を単一有効成分調剤にして同時に投与する場合、また、別々の調剤にして順次投与する場合のどちらにもみることができる。本発明では、有効成分を単一調剤にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において使用することができる塩１は、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、カウンターイオン（アニオン）としての塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートを含む化合物を意味する。本発明の範囲において、すべての塩１の中で、メタンスルホネート、塩化物、臭化物及びヨウ化物が好ましく、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。本発明によると、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムから選択される塩１が極めて重要である。臭化チオトロピウムがなかでもとりわけ好ましく、ＷＯ02/30928 A1に開示のごとく、結晶性一水和物の形が特に好ましい。
抗コリン作用薬１は、好ましい実施形態では式１ａの化合物から選択され、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【０００２】
【化１】
2008530177.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【０００４】
【化２】
2008530177.tif 000003
【０００５】
Ｘ-は、本願明細書で記載した定義を有すればよく、好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシル又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す。）
式１ａの化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
【０００６】
本発明の好ましい実施形態における本発明の方法は、式１ａの化合物を投与することを含むもので、医薬的に許容される賦形剤と一緒に投与してもよく、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル及びエチルから選択される基を示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7が、水素、メチル又はフッ素を示す。
一般式１ａにおいて、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
【０００７】
【化３】
2008530177.tif 000004
【０００８】
を示す化合物が、本発明の方法においてとりわけ重要である。
式１ａの化合物はそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で投与してもよい。
下記化合物１ａが本発明の方法では特に重要である。
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド及び
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド。
別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は、式１ｂで表される化合物から選択され、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【０００９】
【化４】
2008530177.tif 000005
【００１０】
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の少なくとも１つの基は水素でない。）
式１ｂの化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の好ましい実施形態の方法は、式１ｂにおいて、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００１１】
【化５】
2008530177.tif 000006
【００１２】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではない、化合物を投与することを含むもので、医薬的に許容される賦形剤と一緒に投与してもよい。
下記化合物１ｂが、本発明の方法において特に重要である。
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド及び
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｂの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は、式１ｃで表される化合物から選択され、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【００１３】
【化６】
2008530177.tif 000007
【００１４】
（式中、Ａ及びＸ-は、本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式１ｃの化合物は当該分野において公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の好ましい実施形態の方法は、式１ｃにおいて、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００１５】
【化７】
2008530177.tif 000008
【００１６】
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル、メチル又はフッ素を示し、好ましくはメチル又はヒドロキシルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
本発明の別の好ましい実施形態の方法は、式１ｃにおいて、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
【００１７】
【化８】
2008530177.tif 000009
【００１８】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく水素又はフッ素を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
下記化合物１ｃが、本発明の方法において特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｃの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｄで表される化合物から選択され、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【００１９】
【化９】
2008530177.tif 000010
【００２０】
（式中、Ｘ-は本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなるブリッジから選択される橋架け基を示す。）
式１ｄの化合物は当該分野で公知である（ＷＯ03/064418）。
【００２１】
本発明の好ましい別の実施形態の方法は、式１ｄにおいて、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシル、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−及び−ＣＨ2−からなるブリッジから選択される橋架け基を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【００２２】
別の好ましい実施形態の方法は、式１ｄにおいて、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋架け基−Ｏ−を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態の方法は、式１ｄにおいて、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋架け基−Ｏ−を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
下記化合物１ｄが本発明の方法においてとりわけ重要である。
【００２４】
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｄの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
さらに別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｅで表される化合物から選択され、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
【００２５】
【化１０】
2008530177.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｘ-は本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００２７】
【化１１】
2008530177.tif 000012
【００２８】
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式１ｅの化合物は当該分野では公知である（ＷＯ03/064417）。
本発明の好ましい実施形態の方法は、式１ｅにおいて、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００２９】
【化１２】
2008530177.tif 000013
【００３０】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
本発明の別の好ましい実施形態の方法は、式１ｅにおいて、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３１】
【化１３】
2008530177.tif 000014
【００３２】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を表す化合物を投与することを含み、医薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい。
下記化合物１ｅが本発明の方法においてとりわけ重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｅの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１という用語は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩から選択される塩を示し、特に好ましくはチオトロピウム塩を示す。前記塩のなかで、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムは薬理学的な有効成分である。本特許出願の範囲では、前記カチオンに明確に言及する場合は数字１’を使って、又は下記式のカチオンで示す。
【００３３】
【化１４】
2008530177.tif 000015
【００３４】
化合物１に言及する場合、当然のことながら成分１’への言及も含むものである。
特に記載のない限り、使用するアルキル基は炭素原子１〜５個を有する分岐又は分岐していないアルキル基である。メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基は、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、使用するシクロアルキル基は炭素原子３〜６個を有する脂環式基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。本発明では、シクロプロピルが本発明の範囲において特に重要である。
特に記載のない限り、使用するアルキレン基は炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、使用するアルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはジ置換）されているものである。したがって、特に記載のない限り、アルキレン−ＯＨ基は、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ヒドロキシルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
【００３５】
特に記載のない限り、使用するアルキルオキシ基は、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することもある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともできる。
特に記載のない限り、使用するアルキレン−アルキルオキシ基とは、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、使用する-O-CO-アルキル基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語についても、同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
【００３６】
「治療上の有効量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量を意味する。
本発明の範囲では、前記抗コリン作用薬１と一緒にコルチコステロイドのエチプレドノールを使用する。本発明の範囲において、エチプレドノール２に言及する場合は、エチプレドノールから形成することができる塩又は誘導体が含まれる。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、燐酸二水素塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。また、エチプレドノール２は、水和物の形で存在してもよい。
本発明の組成物は、好ましくは、式２ａで示されるようなエチプレドノール-ジクロロアセテート（当該分野ではBNP-166として知られている）の状態でエチプレドノールを含むものであり、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又は溶媒和物、水和物の状態であってもよい。
【００３７】
【化１５】
2008530177.tif 000016
【００３８】
本発明の組成物は、１種以上の抗コリン作用薬１、好ましくは１種の抗コリン作用薬と共にエチプレドノール２のみを有効成分として含むことが好ましいと解釈される。
本発明の１及び２の医薬組成物は吸入による投与が好ましい。好適なカプセルに充填した適当な吸入可能粉末（インハレット）を最適な粉末吸入器を用いて投与することができる。あるいは、好適な吸入用エアロゾルに適用して吸入することができる。また、例えば、HFA134a、HFA227又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含有する、吸入用エアロゾルも挙げることができる。また、この医薬品は、１及び２を含む医薬組成物の好適な溶液を用いて吸入することもできる。
そこで、態様の１つとして、本発明は１及び２の組合せを含む医薬組成物に関する。
別の態様においては、本発明は、塩１を１種以上とエチプレドノール２とを含む医薬組成物に関するもので、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。有効成分を単一製剤内に混合してもよいし、あるいは２つの別々の調剤に含有してもよい。有効成分１及び２を単一製剤に含む医薬組成物の方が本発明では好ましい。
【００３９】
さらに別の態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。もう１つの態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２の他に製薬学的に許容される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を同時投与又は順次投与により治療するための、治療上有効量の１及び２を含む医薬組成物を調製するために１及び２を使用することに関する。さらに、本発明の医薬組成物を用いて、例えば、嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を同時投与又は順次投与により治療するための医薬品を調製することができる。本発明による有効成分の組合せは、治療上の観点からステロイドによる治療に禁忌を示す場合についてのみ、使用しない。
さらに本発明は、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を同時投与又は順次投与により治療するために、１及び２の前記医薬組成物組合せの治療上有効量を同時又は順次使用することに関するものであるが、ステロイドによる治療に治療的観点から禁忌を示さないことが前提となる。例えば、嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）の治療のために、前記１及び２の医薬組成物組合せの治療上有効量を同時又は順次使用することに関するものである
【００４０】
本発明の１及び２の有効成分組合せにおいて、成分１及び２は鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の状態で存在してもよい。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる有効成分１及び２の比率は様々である。有効成分１及び２は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。１及び２の化合物の選択次第で、それぞれの化合物の分子量の差やそれらの効力の違いを基準として本発明の範囲内で用いることができる質量比は変化する。基本的には、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２を質量比で１：300〜50：１の範囲、好ましくは１:250〜40:１の範囲の割合で含むとよい。化合物１としてのチオトロピウム塩とエチプレドノール２とを含むとりわけ好ましい医薬組成物では、チオトロピウム１’と２が１：150〜30：１、より好ましくは１：50〜20：１の割合で存在する範囲に、前記質量比があると特に好ましい。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明の１及び２の好ましい組合せには、チオトロピウム１’及びエチプレドノール２が以下の質量比で含まれるとよい。1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1。
【００４１】
１と２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとに１及び２を併せて１〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、より好ましくは１〜1000μg、さらに好ましくは５〜500μg、さらに本発明によると好ましくは10〜300μg、より好ましくは20〜200μgの投与量になるようにして投与する。例えば、本発明による１と２との組合せには、１回の投与での投与量の合計が約20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg等となるような量のカチオン１’と２が含有される。このような投与量範囲において、有効成分１’及び２が前記記載の質量比で存在すればよい。
【００４２】
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１と２との組合せにおいて、カチオン１’とエチプレドノール２とが、5μgの１’と25μgの２、5μgの１’と50μgの２、5μgの１’と100μgの２、5μgの１’と125μgの２、5μgの１’と200μgの２、5μgの１’と250μgの２、10μgの１’と25μgの２、10μgの１’と50μgの２、10μgの１’と100μgの２、10μgの１’と125μgの２、10μgの１’と200μgの２、10μgの１’と250μgの２、18μgの１’と25μgの２、18μgの１’と50μgの２、18μgの１’と100μgの２、18μgの１’と125μgの２、18μgの１’と200μgの２、18μgの１’と250μgの２、20μgの１’と25μgの２、20μgの１’と50μgの２、20μgの１’と100μgの２、20μgの１’と125μgの２、20μgの１’と200μgの２、20μgの１’と250μgの２、36μgの１’と25μgの２、36μgの１’と50μgの２、36μgの１’と100μgの２、36μgの１’と125μgの２、36μgの１’と200μgの２、36μgの１’と250μgの２、40μgの１’と25μgの２、40μgの１’と50μgの２、40μgの１’と100μgの２、40μgの１’と125μgの２、40μgの１’と200μgの２、40μgの１’と250μgの２で、１回の投与ごとに投与されるような量で含まれているとよい。
【００４３】
本発明による１及び２の有効成分組合せは、吸入による投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入用調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と医薬的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこれらの製剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの調剤中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の調剤に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした製剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入可能な粉末：
本発明による吸入粉末は、１及び２のみを含むか、又は、１及び２を医薬的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が医薬的に許容される賦形剤と共に存在する場合、以下の医薬的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００４４】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に、本発明の吸入粉末を調製するために、微粉化した有効成分１及び２、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に成分を混合することによる、本発明の吸入粉末の製造方法については従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、１と２のみをそれぞれ含有する別個の吸入粉末の形態のどちらかに調製及び投与が可能である。
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて医薬的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて医薬的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【００４５】
図１の吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴づけられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間から吸入器に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットが形成される。さらに、空気は逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるため、フィルターホルダとデッキ間の実際のスリット幅により上記の空気の流れは幾分不確定である。ツール類が新品か再生品であるかによって、吸入器の流動抵抗値は目標値から少々ずれることもある。このずれを修正するために、デッキには、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れこみ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値と一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を設定することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明によれば、前記１’及び２の１回の投与量を一緒又は別個のいずれかでカプセル内に収容する。
【００４６】
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び２が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。１及び２は別々の調剤又は単一製剤中に存在させることができ、その中で１及び２は、それぞれが溶解または分散されているか、あるいは成分の中の１つ又は２つのみが溶解され他の成分が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。
【００４７】
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、前述の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明の有効成分組合せは、噴射剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液の状態で使用することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては水を単独で用いるか、水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、そのｐＨ値を適当な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくはｐＨ２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００４８】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい場合もある。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの医薬的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００４９】
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入液は、特別に、必要とされる治療用量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる噴霧器が好ましい噴霧器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を使用せずに放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
【００５０】
このネブライザー（Respimat（登録商標））を効果的に利用して、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置の形状は円筒形で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬製剤を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から実質的になり、
−  上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バネが作動した瞬間に、バルブ本体を備えた中空プランジャーは、その高圧末端において、流体、即ち計量した有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００５１】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部とノズル出口端部はつながっている。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100度の角度がよい。ノズル開口部同士は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００５２】
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介してバネを偏向することが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に水平に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００５３】
バネハウジングの上から下部ハウジング部は軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧用の流体を収容する多数の交換可能な貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構により動力取出し部材用の通路が開かれる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００５４】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本願出願明細書に引用により記載を含むものとするが、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Respimat（登録商標））を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器全体の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器全体の長手方向断面図である。上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）がロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【００５５】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の調剤を上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成状態で、放出される量が、25％以下、好ましくは20％以下の許容差を含んだ規定量に相当するとよい。好ましくは１回ごとのスプレー動作で、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの調剤が規定量として放出されることが好ましい。
【００５６】
しかしながら、本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の据え置き型噴霧器等によっても噴霧することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくはRespimat（登録商標）と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤に関する。好ましくは、Respimat（登録商標）という名称で公知の装置と組み合わせた、本発明による有効成分１及び２の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくはRespimat（登録商標）に関するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびにRespimat（登録商標）用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な製剤を作成できる。直ぐに使用できる無菌製剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌製剤の形態をとる、前述の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、この溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に一例を挙げて説明することを意図するもので、本発明の範囲を以下の実施形態に限定するものではない。
処方例
Ａ）吸入粉末
【００５７】
【表１】
2008530177.tif 000017
【００５８】
【表２】
2008530177.tif 000018
【００５９】
【表３】
2008530177.tif 000019
【００６０】
【表４】
2008530177.tif 000020
【００６１】
【表５】
2008530177.tif 000021
【００６２】
【表６】
2008530177.tif 000022
【００６３】
【表７】
2008530177.tif 000023
【００６４】
【表８】
2008530177.tif 000024
【００６５】
【表９】
2008530177.tif 000025
【００６６】
【表１０】
2008530177.tif 000026
【００６７】
【表１１】
2008530177.tif 000027
【００６８】
【表１２】
2008530177.tif 000028
【００６９】
【表１３】
2008530177.tif 000029
【００７０】
【表１４】
2008530177.tif 000030
【００７１】
【表１５】
2008530177.tif 000031
【００７２】
【表１６】
2008530177.tif 000032
【００７３】
【表１７】
2008530177.tif 000033
【００７４】
【表１８】
2008530177.tif 000034
Ｂ）噴射剤ガス含有吸入用エアロゾル
【００７５】
【表１９】
2008530177.tif 000035
【００７６】
【表２０】
2008530177.tif 000036
【００７７】
【表２１】
2008530177.tif 000037
【００７８】
【表２２】
2008530177.tif 000038
【００７９】
【表２３】
2008530177.tif 000039
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
2008530177.tif 000047
【国際調査報告】
2008530177.tif 000048
2008530177.tif 000049
2008530177.tif 000050
2008530177.tif 000051