(57)【要約】  本発明は、a) ゲラニオール、ネロール、またはゲラニオールとネロールの混合物をエナンチオ選択的に水素化して光学活性シトロネロールを得て、b) 得られた光学活性シトロネロールを反応させて光学活性シトロネラールを得て、c) 得られた光学活性シトロネラールを環化して光学活性イソプレゴールを含有する混合物を得て、d) 得られた混合物から光学活性イソプレゴールを取り出した後、これを水素化して光学活性メントールを得る、または混合物中に含有される光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールとした後、水素化生成物として得られた混合物から得られた光学活性メントールを取り出すことによる、ゲラニオール、ネロール、またはゲラニオールとネロールの混合物から光学活性メントールを製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲラニオールもしくはネロールまたはゲラニオールとネロールの混合物から光学活性メントールを調製する方法であって、
a) ゲラニオールもしくはネロールまたはゲラニオールとネロールの混合物をエナンチオ選択的に水素化して光学活性シトロネロールを得て、
b) 得られた光学活性シトロネロールを光学活性シトロネラールに変換し、
c) 得られた光学活性シトロネラールを環化して光学活性イソプレゴールを含有する物質の混合物を得て、
d) 得られた物質の混合物から光学活性イソプレゴールを分離した後、それを水素化して光学活性メントールを得る、または得られた物質の混合物中に存在する光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールとした後、水素化生成物として生成した物質の混合物から生成した光学活性メントールを分離する
ことによる、前記方法。
【請求項２】
ゲラニオールを出発物質として使用する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程a)のエナンチオ選択的水素化を、Ru、RhまたはIrと少なくとも1個のリン原子を含有するキラル配位子とを含む均一遷移金属触媒の存在下でおこなう、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
遷移金属触媒が、Ru、RhまたはIrと2個のアリールまたはヘテロアリール系に関してアトロプ異性体を形成することができる配位子とを含む、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
遷移金属触媒が、Ruと2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス[ジ(p-トリル)ホスフィノ]-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4’,6,6’-テトラメチル-3,3’-ビベンゾ-[b]チオフェンおよび2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-3,3’-テトラメチル-3,3’-ビベンゾ-[b]チオフェンを含む群より選択されるリガンドとを含有する、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
工程a) のエナンチオ選択的水素化をおこなうための溶媒としてメタノールを使用する、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
3〜20重量％のゲラニオールのメタノール溶液を使用する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
工程b)において、触媒の存在下で気相で脱水素化をおこなうことにより、光学活性シトロネロールを光学活性シトロネラールに変換する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
使用する触媒が酸化亜鉛および炭酸カルシウムを含有する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
その活性成分が30〜60重量％の酸化亜鉛および40〜70重量％の炭酸カルシウムを含有する触媒を使用する、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
工程c)の環化を酸またはルイス酸の存在下でおこなう、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
使用する酸またはルイス酸が、ZnBr2、スカンジウムトリフレート、SiO2、SiO2-Al2O3、モンモリロナイト、アルミノケイ酸塩、塩化鉄(III)、塩化亜鉛、四塩化スズ、トリスジアリールフェノキシアルミニウム錯体および／またはゼオライトである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
工程c)において環化により得られた物質の混合物が、少なくとも60重量％のイソプレゴールを含有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
工程d)において、イソプレゴールを蒸留および／または結晶化により分離する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
工程d)において、イソプレゴールを接触水素化してメントールとする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
工程a)において、ゲラニオールをエナンチオ選択的に水素化してD-(R)-シトロネロールを得る、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
工程b)において、D-(R)-シトロネロールをD-(R)-シトロネラールに変換する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
L-メントールを調製するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲラニオールもしくはネロールまたはゲラニオールとネロールの混合物から光学活性メントールを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メントールは最も重要な芳香化学物質の一つであるが、その大部分は依然として天然の供給源から単離されている。その結果、メントール、特に天然に存在するエナンチオマーであるL-メントールを工業規模で完全に合成するためには、合成法の経済性を最大限に高める必要性が常に存在する。そのため、特に、安価なアキラル抽出物からのL-メントールの合成が依然として課題となっている。
【０００３】
L-メントールは、2つの方針に沿って合成することができる。一方では、たとえばEP-A 0 743 295、EP-A 0 563 611またはEP-A 1 223 223に記載されるように、たとえばチモールの水素化により得られるラセミ体メントールを、エステル化した後にラセミ体分割すること（結晶化または酵素的分割による）により得ることができる。他方では、これは、エナンチオ選択的合成法を含む不斉合成法を実行することによっても可能である。
【０００４】
J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 11, 600-601において、K. Taniらは、ジエチルゲラニルアミンからのL-メントールの不斉合成について記載している。この方法において、触媒としてカチオンRh(I)錯体を用いて、ジエチルゲラニルアミンを対応する光学活性エナミンに異性化する。
【０００５】
JP-A 53-116348には、触媒として臭化亜鉛を用いるD-シトロネラールの選択的環化による、メントールの前駆体であるL-イソプレゴールの調製が開示されている。
【０００６】
Topics in Catalysis 4 (1997) 271- 274において、S. Akutagawaは、触媒としてRh-BINAP (BINAP = 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)を用いるアリルアミンからエナミンへのエナンチオ選択的異性化によるL-メントールの合成について記載している。
【０００７】
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596-1597およびOrganic Syntheses 1995, 72, 74-85において、R. Noyoriらは、Ru-BINAP触媒によるゲラニオールの不斉水素化について記載している。
【０００８】
US 6,342,644には、重要な段階としてピペリテノンのエナンチオ選択的水素化をおこなうL-メントールの不斉合成の方法が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、1種以上の安価なアキラル出発物質から光学活性メントールを不斉合成することにより合成により容易に入手できる、すなわち天然の供給源から単離する必要のない方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記の目的は、本発明に従って、
a) ゲラニオールもしくはネロールまたはゲラニオールとネロールの混合物をエナンチオ選択的に水素化して光学活性シトロネロールを得て、
b) 得られた光学活性シトロネロールを光学活性シトロネラールに変換し、
c) 得られた光学活性シトロネラールを環化して光学活性イソプレゴールを含有する物質の混合物を得て、
d) 得られた物質の混合物から光学活性イソプレゴールを分離した後、それを水素化して光学活性メントールを得る、または得られた物質の混合物中に存在する光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールとした後、水素化生成物として得られた物質の混合物から生成した光学活性メントールを分離する
ことにより、ゲラニオールもしくはネロールまたはゲラニオールとネロールの混合物から光学活性メントールを調製するための方法を提供することにより達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の方法を実施するために使用する出発物質は、式(I)の化合物ゲラニオールおよび／または式(II)の化合物ネロールであって、
【化１】
2008521763.tif 000002
【００１２】
それらを単独でまたは混合物の形で使用するが、個々の化合物またはそれらの混合物は、少量の、通常約5重量％以下の、好ましくは約3重量％以下の他の化合物または不純物、たとえば溶媒残留物、水または前の合成段階の副生成物を含有してもよい。
【００１３】
好ましい出発物質はゲラニオール、特に、少なくとも95重量％の純度を有し、主な不純物としてネロールを含有するゲラニオールである。使用されるゲラニオールは、典型的には、約0.1〜約5重量％のネロールを含有する。前記の化合物のこのような混合物は、たとえば、EP- A 1 317 959、EP-A 1 318 129、DE-A 31 38 423またはDE-A 101 60 143に記載されるような、シトラールの選択的水素化およびそれに続く蒸留による精製によるゲラニオールの工業的合成において得られる。
【００１４】
本発明の方法の別の実施形態において、出発物質として、対応するネロールの混合物、すなわち、約0.1〜約10重量％のゲラニオールを含有するネロール、または純粋なネロールを使用することも可能である。
【００１５】
工程a): エナンチオ選択的水素化の説明
本発明の方法の第1の工程において、前記の出発物質、好ましくはゲラニオールをエナンチオ選択的に水素化して、式(III):
【化２】
2008521763.tif 000003
【００１６】
の光学活性シトロネロールを得る。
【００１７】
光学活性シトロネロールとは、ここでは、シトロネロールの2つの可能なエナンチオマーのうちの一方が大部分を占めるシトロネロールを意味すると理解される。好ましくは、本発明の構成の範囲内で、光学活性シトロネロールは、少なくとも90%、好ましくは約95〜約99%のエナンチオマー過剰率(ee)を有するシトロネロールを意味すると理解される。ここで、式(III)において(*)により示される不斉炭素原子は、選択された反応条件および特に使用される触媒に応じて、RまたはS立体配置のいずれにもなり得る。
【００１８】
エナンチオ選択的水素化は、当業者に公知の方法により、好適な触媒の存在下および水素の存在下でおこなう。好適であると見なされる触媒は、三置換エチレン性二重結合、特にヒドロキシル基に隣接するものをエナンチオ選択的に水素化することができるものである。
【００１９】
前記の工程a)のエナンチオ選択的水素化は、好ましくはRu、RhまたはIr、および少なくとも1個のリン、ヒ素および／またはアンチモン原子、好ましくは少なくとも1個のリン原子を含有するキラル配位子を含む均一な遷移金属触媒の存在下で実施する。前記の通り、このような触媒は公知であり、たとえば、T. Ohkumaら、「不斉合成(Asymmetric Synth.)」第2版、1999, 1-110; Dep. Chem., Res. Cent. Mater. Sci., Nagoya 464, Japan、またはW. Tangら、Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069に記載されている。
【００２０】
特に好ましい配位子は、下記の一般式(IV)〜(VI):
【化３】
2008521763.tif 000004
【００２１】
[式中、基R1〜R10、R5’〜R8’ならびにXおよびX’は下記の通りに定義される：
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、無置換の、またはハロゲン、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより置換された1〜20個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルであってよく；
R3、R4は、同一であっても異なっていてもよく、無置換の、またはハロゲン、C1〜C6-アルキルもしくはC1〜C6-アルコキシにより置換された1〜20個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルであってよく、；
R5、R5’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C6〜C10-アリール、C1〜C6-アルコキシ、アミノまたはチオであってよく；
R6、R6’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C6〜C10-アリール、C1〜C6-アルコキシ、アミノまたはチオであってよく；
R7、R7’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C6〜C10-アリール、C1〜C6-アルコキシ、アミノまたはチオであってよく；
R6およびR7（両方存在する場合には）および／またはR6’およびR7’(両方存在する場合には)は一緒になって、別の1または2個の二重結合および／またはN、OおよびSを含む群より選択される1個以上のヘテロ原子を有してもよい1個以上の環を形成していてもよく、
R8、R8’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C6〜C10-アリール、C1〜C6-アルコキシ、アミノまたはチオであってよく；
X、X’は、同一であっても異なっていてもよく、S、OまたはNR9であってよく、
R9は、水素、C1〜C6-アルキル、C6〜C10-アリール、C1〜C6-アシルまたはSO2R10であり、
R10は、C6〜C10アリール、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-フルオロアルキル、特にCF3であり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素であると理解される]
で表される、2個のアリールまたはヘテロアリール系に関してアトロプ異性体を形成することができるリン含有化合物である。
【００２２】
C1〜C6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシルまたはシクロヘキシルを意味すると理解される。
【００２３】
C1〜C6-アルコキシは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ置換基、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを意味すると理解される。
【００２４】
C6〜C10-アリールは、フェニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールは特にピリジルまたはチオフェニルを意味すると理解される。
【００２５】
アミノは、-NH2、-NHR11または-NR11R12であり、R11およびR12は互いに独立してC1〜C6-アルキルでありうる。
【００２６】
チオは、遊離のチオール基-SHまたはチオエーテル-SR11のいずれかを意味すると理解される。
【００２７】
本発明の方法の工程a)に好ましく使用される触媒系に特に適した配位子は、文献により公知の下記の配位子(1)〜(43)である。
【化４】
2008521763.tif 000005
2008521763.tif 000006
2008521763.tif 000007
2008521763.tif 000008
2008521763.tif 000009
【００２８】
式中、「Tol」はトリルであり、「Xyl」はキシリルであり、「Cy」はシクロヘキシルである。
【００２９】
他の好適なリガンドは下記の一般式(VII)：
【化５】
2008521763.tif 000010
【００３０】
[式中、
R1、R2は上で定義した通りであり、
Arは、C6〜C10-アリールまたはヘテロアリールである]
のアミノホスフィン配位子である。
【００３１】
前記の配位子は、好ましくは純粋なエナンチオマーの形で使用する。Ru、と2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、2,2’-ビス[ジ(p-トリル)-ホスフィノ]-1,1’-ビナフチル(p-Tol-BINAP)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4’,6,6’-テトラメチル-3,3’-ビベンゾ[b]チオフェン(tetraMetianp)および2,2’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-3,3’-テトラメチル-3,3’-ビベンゾ[b]チオフェン(bitianp)を含む群から選択される配位子とを含有する触媒が特に好ましい。RuとBINAP (2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル) (構造(1))またはp-Tol-BINAP (2,2’-ビス[ジ(p-トリル)ホスフィノ]-1,1’-ビナフチル) (構造(2))、とりわけ(S)-BINAPとを含有する触媒が非常に好ましい。
【００３２】
前記の遷移金属化合物および錯体ならびに他の好適な遷移金属化合物および錯体は公知であり、文献に記載されているか、または当業者が公知の化合物と同様にして調製することができる。
【００３３】
当業者に公知である通り、シトロネラールの2つのエナンチオマーは、使用するキラル配位子のエナンチオマー型の選択および水素化される二重結合の立体配置に依存して、特異的に選択的に得ることができる。そこで、たとえば、D-(R)-シトロネロールは、Ruおよび(S)-BINAPを含有する触媒の存在下でゲラニオールを水素化することにより選択的に得られる。
【００３４】
EP-A 1 013 658に記載される通り、上記のアミノホスフィン配位子、たとえば、2-アミノ-2’-ジアリールホスフィノ-1-1’-ビナフチル(SMAP)、2-アミノ-2’-ジアリールホスフィニル-1-1’-ビナフチルまたは2-カルバモイル-2’-ジアリールホスフィニル-1-1’-ビナフチルを有するイリジウム錯体をゲラニオールまたはネロールの不斉水素化に使用すると、純粋なネロールもしくはゲラニオールまたは両方のテルペンアルコールの1:1混合物でさえも用いることが可能である。
【００３５】
前記の触媒は、完成された化合物として使用することができ、それらのいくつかは市販されている。または前記の触媒は、それ自体は当業者に公知の方法により、まず前駆化合物から調製することができる。Ru含有錯体の調製に適した前駆化合物の例は、[RuCl2(ベンゼン)]2、Ru(acac)3および[RuCl2(COD)]（acacおよびCODはそれぞれアセチルアセトネートおよびシクロオクタジエンを意味するものと理解される）である。
【００３６】
通常、本発明の方法の構成の範囲内で触媒として使用されるキラルルテニウム錯体は、好適な有機溶媒中、および酸素の不在下、すなわち好ましくは不活性ガス雰囲気下で、選択した前駆化合物を選択したキラル配位子と接触させることにより、その場で調製する。ここで、混合物に酢酸またはトリフルオロ酢酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または酢酸またはトリフルオロ酢酸をそのままで加えると有利である。
【００３７】
使用するルテニウム（前駆化合物中に存在するRu原子に基づく）と使用するキラル配位子のモル比は、通常、約1:1〜約2:1、好ましくは約1:1.05〜約1:1.5である。
【００３８】
アルカノール、たとえばメタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノール、ならびにアルカンジオール、たとえば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよび／またはトリプロピレングリコールが、触媒をその場で調製して本発明のエナンチオ選択的水素化を実施するために特に好適な溶媒であることが証明されている。また、水素化は、溶媒を加えずに、すなわち純粋な出発化合物中においても十分に実施することができる。
【００３９】
特に好ましくは、工程a)のエナンチオ選択的水素化は、溶媒としてメタノールを用いて実施する。本発明のゲラニオールのシトロネロールへのエナンチオ選択的水素化は、1〜50重量％のゲラニオールのメタノール溶液を用いておこなうと有利である。3〜20重量％のゲラニオールのメタノール溶液、および特に好ましくは7〜12重量％の溶液を使用するのが好ましい。
【００４０】
前記の水素化は、通常、1〜60℃、好ましくは20〜50℃、および特に好ましくは35〜45℃の範囲の温度で、および10〜150 bar、好ましくは70〜120 barの水素圧で実施する。使用する反応容器または反応器は特定の要求を満たす必要はない。反応混合物の完全な混合を保証するものであれば、また、当業者が高圧および高温下で反応を実施するのに適当であると考えるものであれば、いかなる形のものでも好適である。
【００４１】
前記の方法の結果として、本発明のゲラニオールまたはネロールの光学活性シトロネラールへの水素化は、とりわけ工業規模の反応の場合に、特に経済的に実施することが可能である。出発化合物、触媒および反応条件の選択に依存して、10,000までのターンオーバー数(TON)が達成されている。
【００４２】
上記のようにして得られたシトロネラールを、当業者に公知の任意の方法によって、特に蒸留により、さらに精製することができる。
【００４３】
工程b): 光学活性シトロネラールへの変換の説明
本発明の方法の第2の工程b)において、上記の通りに工程a)で得られた光学活性シトロネロールを式(VIII):
【化６】
2008521763.tif 000011
【００４４】
の光学活性シトロネラールに変換する。
【００４５】
工程a)のエナンチオ選択的水素化において達成された光学活性シトロネロールのエナンチオマー過剰率(ee)を実質的に保存することを保証するすべてのプロセス、方法または反応（以下に変換という）がこの目的に好適である。したがって、シトロネラールが、工程a)で得られたシトロネロールのエナンチオマー過剰率の少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、特に好ましくは95〜100%に相当するエナンチオマー過剰率(ee)で得られる変換が、本発明の方法の工程b)を実施するのに好適である。
【００４６】
本発明により、光学活性シトロネラールを酸化または脱水素化して光学活性シトロネロールを得るのに適した反応の例は、たとえばS.E. MartinらがTetrahedron Lett. 2003, 44, 549-552に記載した通りのFe(NO3)3/FeBr3触媒を用いる大気中の酸素による酸化、たとえばI.A. AnsariらがOrganic Letters, 2002, 4, 1507-1509に記載した通りのイオン性液体中におけるTEMPO酸化、たとえばG. RagagninらがTetrahedron, 2002, 58, 3985-3991に記載した通りのフッ素化された溶媒を含有する二相系における銅触媒によるTEMPOを用いる好気的酸化、たとえばA. Dijksmanら、Chem. Commun. 1999, 1591-1591の通りのルテニウム触媒によるTEMPOを用いる好気的酸化、たとえばL. D’AccoltiらがOrg. Chem. 1998, 58, 3600-3601に記載した通りのジメチルジオキシランによる光学活性アルコールの選択的酸化、またはL. GonsalviらがOrganic Letters, 2002, 4, 1659-1661に記載した通りのNaOClおよび触媒量のTPAPを用いるアルコールの選択的酸化である。
【００４７】
本発明の構成の範囲内で、工程b)において光学活性シトロネロールを光学活性シトロネラールに変換するための好ましい方法は、出願番号PCT/EP/05/002288の国際特許出願に記載された通りの気相における触媒存在下での光学活性シトロネラールの脱水素化である。この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００４８】
さまざまな触媒、特に、亜鉛、カルシウムおよび銅を含む群より選択される少なくとも1種の元素を、それぞれ単体で、または好適な化合物の形で含有するものが、本発明の工程b)の好ましい脱水素化法を実施するのに適している。
【００４９】
前記の元素の他に、工程b)において本発明に使用することができる触媒は、1、2、3、4、13および／または14群に属する1種以上の元素、たとえばNa、K、Mg、Ti、Zr、C、Siおよび／またはGeを含有してもよい。
【００５０】
亜鉛およびカルシウムを、好ましくは酸化型および／またはそれらの炭酸塩の形で含有する触媒が、好ましい脱水素化法を実施するのに特に適している。酸化亜鉛および炭酸カルシウムを含有する触媒が特に好ましい。
【００５１】
脱水素化法を実施するのに好ましい触媒は、その活性成分が30〜60重量％、好ましくは40〜50重量％の酸化亜鉛および40〜70、好ましくは50〜60重量％の炭酸カルシウムを含有するものである。他の好ましい触媒は、炭酸カルシウム成分が方解石構造であるものである。前記の比率は亜鉛およびカルシウムをそれらの酸化物の形で含有する焼成された触媒の質量に基づいて決定される。
【００５２】
え  光学活性シトロネロールの脱水素化に使用することができる他の触媒は、銅含有触媒、特にDE-A 197 57 297に記載される通りの銅を>Oの酸化状態で、酸化物支持体上に析出された形で含有するものである。別の好適な支持体の例は、とりわけ炭酸カルシウムである。
【００５３】
一つの好ましい実施形態において、本発明に使用することができる触媒は5〜50、好ましくは10〜30 m2/gのBET比表面積を有する。
【００５４】
このような触媒は、たとえば、水溶性亜鉛およびカルシウム化合物から、塩基を用いて溶解度の低い亜鉛およびカルシウム化合物を沈殿させた後、それ自体は公知の方法により後処理することにより得ることができる。そこにおいて、
I. 塩基として水溶性塩基性炭酸塩を使用し、
II. 溶解度の低い亜鉛およびカルシウム化合物を、沈殿の後、所望により濾過し、
III. 濾過した亜鉛およびカルシウム化合物を、所望により洗浄し、
IV. 工程III.の洗浄した亜鉛およびカルシウム化合物を乾燥して粉末を得た後、
V. 工程IV.の粉末を600℃よりも低い温度で焼成し、
VI. 焼成した粉末を、所望により圧縮して成形体を得る。
【００５５】
使用することができる水溶性亜鉛およびカルシウム塩は、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩および塩化物、好ましくは硝酸塩であって、たとえば、硝酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸カルシウムおよび硝酸カルシウム、好ましくは硝酸亜鉛および硝酸カルシウムである。3〜25、および好ましくは10〜25重量％の範囲、特に20重量％の濃度の適切な塩の水溶液を使用するのが一般的である。
【００５６】
亜鉛のカルシウムに対するモル比は、好ましくは、焼成の後、触媒の活性成分が30〜60重量％の酸化亜鉛および40〜70重量％の好ましくは方解石構造の炭酸カルシウムを含有するように選択する。
【００５７】
使用する塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウム、およびそれらの混合物などの水溶性塩基性炭酸塩であり、好ましくは炭酸ナトリウム、特に好ましくは100 gの溶液中に一般的に0.5〜30、および好ましくは10〜25 gの範囲の塩基濃度の水溶液の形のものである。
【００５８】
沈殿は、一般的に10〜90℃、好ましくは40〜80℃の範囲の温度で実施する。所望により、沈殿した後に沈殿を濾過することができる。濾過した沈殿は、所望により、好ましくは褐色環試験により硝酸塩が検出されなくなるまで、水で洗浄した後、好ましくは90〜150℃の範囲の温度で乾燥して、乾燥した粉末を得る。乾燥は固定床または移動床で、好ましくは噴霧乾燥によりおこなうことができる。
【００５９】
次に、乾燥した粉末を600℃よりも低い温度で、好ましくは300〜600℃、および特に好ましくは400〜475℃の範囲の温度で、好ましくは空気中で焼成する。先の観察により、600℃よりも高い温度で長時間加熱すると霰石構造のCaCO3が形成されることが示されている。600℃よりも高い温度で短時間加熱しても、霰石が形成されなければ（X線回折により検出）、本発明に使用することができる触媒の調製を妨げない。
【００６０】
焼成の後、所望により焼成された粉末を圧縮して、錠剤、リング、円柱等、好ましくは錠剤に成形することができる。
【００６１】
一つの好ましい実施形態において、焼成された粉末を、黒鉛、好ましくは総重量に基づいて0.1〜5、特に好ましくは1〜2.5、および非常に好ましくは2重量％の黒鉛を加えて圧縮する。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、工程III.（上記参照）の焼成していない粉末を圧縮して、成形体、好ましくはUS 6,518,220に記載される通りの錠剤、環状錠剤、半球形錠剤、または三葉として、得られた成型体を上記のようにして焼成する。別の方法は、押し出しによる通常の棒または星形断面を有する棒、好ましくは普通の棒の形成である。
【００６３】
この方法により得られた焼成された粉末および成型体を触媒として使用することができる。前記の触媒は、活性成分として酸化亜鉛および炭酸カルシウム（方解石構造を有する）、および所望により不活性成分として黒鉛を含有することが可能である。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、脱水素触媒として、5 nm〜300 mmの範囲の孔径に対して0.10〜0.50、特に0.20〜0.35 cm3/gの範囲の細孔容積を有し、特に好ましくは、この細孔容積の少なくとも85%、および非常に好ましくは90%よりも大きい部分が0.01〜0.5 mmの範囲の孔径を有するものを用いる。
【００６５】
特に好ましい前記のタイプの触媒は、500〜4000 N/cm2、特に1000〜2500 N/cm2の範囲の横圧縮強さ、および30〜300 N、好ましくは50〜200 Nの側面圧縮強さを有するものである。
【００６６】
BET比表面積は、一般に5〜50 m2/g、好ましくは10〜30 m2/gである。0.1 nm〜300 nmの間の孔径範囲に対する細孔容積は、通常0.1〜0.5 cm3/g、好ましくは0.2〜0.35 cm3/gの間の値を有し、ただし、この細孔容積の少なくとも85%、および好ましくは90%より大きい部分が0.01〜0.5 mmの範囲の孔径を有する。
【００６７】
錠剤の横圧縮強さは、好ましくは500〜4000 N/cm2、特に1000〜2500 N/cm2であり、ペレットの側面圧縮強さは、好ましくは30〜300 N、特に好ましくは50〜200 Nの間である。
【００６８】
一つの特に好ましい実施形態において、溶解度の低い亜鉛およびカルシウム化合物、好ましくは炭酸水酸化亜鉛および炭酸カルシウムの沈殿をフィルタープレス上で洗浄し、得られたフィルターケーキを水によりスラリー化して、このスラリーを噴霧塔で噴霧乾燥する。この方法により得られた乾燥した噴霧粉末を、次に上記の通りにさらに加工することができる。
【００６９】
本発明の方法全体の工程b)の好ましい実施形態の構成の範囲内で、気化した、気体の光学活性シトロネロールを、それ自体は従来の方法により、たとえば、固定床反応器、管型反応器、多管固定床反応器または流動床反応器中で、好ましくは触媒を固定配置した管型反応器中で、使用する脱水素化触媒と接触させる。多管固定床反応器が特に好ましい。放出物は通常蒸留により後処理する。
【００７０】
一般に、使用する光学活性シトロネロールは、それ自体は公知の方法により、たとえば好適なエバポレーター中で、気化させる。
【００７１】
好適な実施形態の構成の範囲内で提供される脱水素法は、通常高温で実施される。反応区域の気相の温度は通常350〜450℃の範囲で選択される。反応区域の気相の圧力は、一般に0.3〜10 barの範囲で選択される。
【００７２】
使用する触媒は、一般に1時間あたり触媒リットルあたり、0.5〜3.0、好ましくは0.6〜2.0リットルの光学活性シトロネロールの範囲で選択される。
【００７３】
好適な反応器の形は管型固定床反応器および多管固定床反応器である。これらの反応器において、選択された触媒を反応管の中または反応管の束の中の固定床として配置する。通常、反応管を、それを囲む空間でガス、たとえば、メタンなどの炭化水素を燃やすことにより、または熱伝導媒体（塩浴、循環ガス等）を使用することにより、間接的に加熱する。反応管を加熱スリーブにより電気的に加熱することもできる。通常の反応管の内径は約2.5〜15 cmである。典型的な多管固定床脱水素反応器はおよそ10〜32,000本の反応管、好ましくはおよそ10〜200本の反応管を含む。反応管の内部の温度は、通常250〜600℃の範囲、好ましくは300〜600℃の範囲から選択する。加える圧力は通常0.5〜8 bar、および一般に1〜2 barの間である。
【００７４】
好ましい脱水素化法は、Chem. Eng. Sci. 1992 b, 47 (9-11) 2313に記載されるように、流動床で不均一触媒作用により実施することもできる。ここでは2つの流動床を、そのうち一方は通常は再生の状態にあるようにして、順に使用するのが有利である。加える圧力は典型的には1〜2 barであり、脱水素化温度は通常250〜600℃である。
【００７５】
本発明において好ましい触媒的脱水素化は、共供給原料として酸素含有気体を用いて、または用いずに、および場合により蒸気、窒素、メタンおよび／またはアルゴンを加えて実施することができる。選択された反応器は1つ以上の触媒床を連続して有してもよい。触媒床の数は1〜20、有利には1〜6、好ましくは1〜4、特に好ましくは1〜3である。反応ガスは、好ましくは触媒床を通して半径方向または軸方向に流す。一般に、このようなトレー反応器は、触媒の固定床とともに使用する。最も単純な例において、触媒の固定床を柱状炉反応器の中に、同心円状に配置した円柱格子の中で軸方向または環状間隙中のいずれかに配置する。柱状炉反応器はトレーに相当する。
【００７６】
本発明の好ましい工程b)の脱水素化法の一つの特に好ましい実施形態において、少なくとも90% ee、好ましくは95% eeのエナンチオマー過剰率を有する光学活性シトロネロールを、その活性成分が54〜57重量％の酸化亜鉛および43〜46重量％の炭酸カルシウムを含有する（それぞれ焼成した触媒の酸化物の質量に基づいて決定する）触媒を用いて、好適な反応器、たとえば管型反応器の中で反応させる。反応器は、いかなる好適な方法により加熱してもよく、好ましくは塩溶融物により、約350〜約450℃の範囲の温度に加熱する。反応は気相でおこなわれる。特に反応を酸素の不在下で実施した場合に良い結果が得られる。これは水素化されるべき抽出物を含有する物質の混合物を、たとえば窒素などの不活性ガスの流れの中で、選択された触媒上を通過させることによりおこなう。場合により、別の方法は、H2を含有する物質の混合物を供給した後にH2の部分燃焼を伴う自動熱過程(autothermic procedure)である。
【００７７】
反応生成物をそれ自体は当業者に公知の好適な方法により単離することができる。これにより通常約60〜約95%の選択性を有する光学活性シトロネラールが、好ましくは理論値の約30〜約60%の変換率で得られる。
【００７８】
工程c): 環化の説明
本発明の方法の工程b)で得られた光学活性シトロネラールを、本発明に従って環化して、使用したシトロネラールのエナンチオマーに応じて、式(IX):
【化７】
2008521763.tif 000012
【００７９】
の光学活性イソプレゴールまたはそのエナンチオマーent-(IX)を含有する物質の混合物を得る。シトロネラールのイソプレゴールへの環化において、選択した反応条件および選択した環化触媒に応じて、通常はイソプレゴールの4種の可能なジアステレオマー（イソプレゴール、ネオ-イソプレゴール、イソ-イソプレゴールおよびネオ-イソ-イソプレゴール）の混合物が得られる。光学活性シトロネラールを使用した場合には、光学活性な形の4種のジアステレオマーの混合物が得られる。
【００８０】
本発明の方法の工程c)の環化は、通常、たとえばY. NakataniおよびK. Kawashima, Synthesis, 1978, 147-148およびそこに引用された参照文献に記載されるように、環化触媒としての酸またはルイス酸の存在下で、ハロゲン化亜鉛を用いて実施する。熱による環化も可能であるが、立体選択性は中程度である(K.H. Schulte-Elteら、Helv. Chim. Acta 1976, 50, 153-165)。
【００８１】
使用することができる環化触媒の例は、たとえばJP-A 53116348に記載されるようなZnBr2、EP-A 0 926 117に記載されるようなスカンジウムトリフレート、US 2,117,414に記載されるようなSiO2 (シリカゲル)、混合酸化物触媒、たとえばSiO2-Al2O3、モンモリロナイト、アルミノケイ酸塩、塩化鉄(III)、塩化亜鉛、四塩化スズおよびEP-A 1 225 163に記載されるようなトリスジアリールフェノキシアルミニウム錯体である。
【００８２】
光学活性シトロネラールの光学活性イソプレゴールを含有する混合物への環化は、広い範囲の反応条件下でおこなうことができる。特に、好適な溶媒、反応混合物中の基質の濃度、ならびに反応時間および温度は、広い範囲から選択することができる。さらに、熱エネルギー以外の他のエネルギーの形、特にマイクロ波エネルギーおよび超音波を導入することも可能である。好ましくは、当業者は、本発明の方法の工程c)の光学活性シトロネラールの環化により（溶媒の除去後）、少なくとも60重量％、好ましくは少なくとも75重量％のイソプレゴールを含有する物質の混合物が得られるように反応条件を選択する。
【００８３】
目的とする光学活性イソプレゴールの他に、工程c)で得られる物質の混合物は、通常は、さまざまな比率の上記の他の3種のイソプレゴールのジアステレオマー、ならびに少量の他の不純物または溶媒残留物をも含有する。
【００８４】
工程d): 分離および水素化の説明
得られた物質の混合物を本発明の方法の工程d)において分離および水素化する。工程d)は、得られた物質の混合物から光学活性イソプレゴールを分離した後、水素化して光学活性メントールを得る方法、得られた物質の混合物中に存在する光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールとした後、水素化生成物として得られた物質の混合物から後者を分離する方法のいずれかで実施する。
【００８５】
本発明によれば、第1の方法の構成の範囲内で、工程c)で得られた物質の混合物を分離することにより、物質の混合物中に存在する光学活性イソプレゴールを混合物の残りの成分から、特にイソプレゴールの他の3種のジアステレオマーから分離する。
【００８６】
物質の混合物、特にジアステレオマーの混合物を分離する方法であって、当業者が適切であると考えるものであればいずれも本発明の方法の工程d)の分離に適している。光学活性イソプレゴールの分離に適した方法には、たとえば、適切な場合には得られたイソプレゴールジアステレオマーを誘導体化した後の結晶化法、蒸留法およびクロマトグラフィー法が含まれる。本発明の構成の範囲内で、蒸留および結晶化が、本発明により得られた光学活性イソプレゴールを分離するために好ましい方法である。たとえば、US 5,663,460に記載されるように、低温、たとえば−40℃で結晶化をおこなうことにより、本発明により得られたイソプレゴールの光学純度を>99.7% eeに増加させることが可能である。
【００８７】
次に、この本発明の方法の工程d)の第1の方法に従って分離された光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールを得る。
【００８８】
本発明の方法の工程d)の第2の方法によれば、工程c)で得られた物質の混合物をまず水素化することにより、物質の混合物中に存在する光学活性イソプレゴールを水素化して光学活性メントールとした後、水素化により得られた生成物の混合物から後者を分離する。
【００８９】
光学活性イソプレゴールを分離するための上記の分離法は、得られた光学活性メントールを他のすべてのジアステレオマーおよび／または付随する可能性のある不純物から分離するために好適である。
【００９０】
当業者が適切であると考えるすべての水素化法が、両方の方法において実施される、光学活性イソプレゴールまたはそのジアステレオマーのエチレン性二重結合を水素化するのに好適であり、特に、水素または水素供与体の存在下で好適な遷移金属含有触媒を用いておこなうエチレン性二重結合の接触水素化の方法が好適である。均一および不均一触媒法が等しく好適であり、不均一触媒法は工業規模の反応に好ましい。特に好適な触媒は、元素周期表の7から9群に属する少なくとも1種の遷移金属、特にPd、Pt、Ni、Ir、Rhおよび／またはRuを含有するものである。好適な不均一触媒は、支持された形または支持されない形のいずれでも使用することができる。可能な実施形態、方法の変形型または触媒は当業者に公知である。
【００９１】
Pd懸濁触媒によるイソプレゴールの水素化は、たとえばEP-A 1 053 974に記載されている。また、異なる環状モノテルペン誘導体のメントールへの水素化はWO 2004/013339に記載されている。
【００９２】
本発明の方法の工程d)は、好ましくは、まず工程c)で得られた物質の混合物を水素化した後、水素化により得られた物質の混合物から光学活性メントールを分離することにより実施する。特に好ましくは、水素化により得られた光学活性メントールを、水素化により得られた物質の混合物の他の成分から結晶化により分離する。
【００９３】
本発明の方法の一つの特に好ましい実施形態において、式(I)のゲラニオール、好ましくは約0.1〜約5重量％のネロールを含有するゲラニオールを、本発明の方法の工程a)においてエナンチオ選択的に水素化して式(X)のD-(R)-シトロネロールを得る。好ましくは、ここではRuおよび(S)-BINAPを含有する触媒を使用し、90〜99% eeの純度を有するD-(R)-シトロネロールを選択的に得る。特に好ましい実施形態の構成の範囲内で、次に、得られたD-(R)-シトロネロールを脱水素化することにより式(XI)のD-(R)-シトロネラールに変換する。上記の通りの気相脱水素化が特に好ましい。好ましい実施形態の構成の範囲内で、次に、得られたD-(R)-シトロネラールを、触媒のZnBr2またはAl2O3/SiO2の存在下で環化して式(IX)のL-イソプレゴールを得る。次に、環化により得られたL-イソプレゴールを上記の通りに水素化して式(XII)のL-メントールとして、これを最後に好適な方法、特に結晶化により分離する。
【化８】
2008521763.tif 000013
【００９４】
本発明の方法は、個々の工程a)〜d)の組合せを特徴とする。この組合せにより、工業規模で満足に実施することができ、商業的に許容される最終収率を与えるような光学活性メントールの有利な合成系路が開発される。ここで、開示された合成系路が、天然の供給源から単離しなければならない出発物質または中間物質を使用する必要がない点が特に重要である。天然の供給源から単離される物質は、キラルである場合には通常はそのエナンチオマーの一方の形しか手に入らないからである。そこで、別の利点として、本発明の方法は工業規模でメントールの両方のエナンチオマーを二者択一的に供給する可能性を切り開くものである。
【実施例】
【００９５】
下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、いかなる意味でも限定を目的とするものではない。
【００９６】
実施例1：触媒系Ru/(S)-BINAPを用いるゲラニオールのエナンチオ選択的水素化
不活性ガス雰囲気下で、2.4 mgの[RuCl2(C6H6)]2 (0.01μmolのRuに相当する)を75 mlのメタノールに溶解し、6.0 mg (80.01μmol)の(S)-BINAPを加えて、得られた溶液が透明になるまで、混合物を室温で12時間攪拌した。触媒溶液をガス分散攪拌機を付けたオートクレーブに移し、さらに75 mlのメタノールおよび14.8 gのゲラニオール(0.096 mol、純度95%)を加えた。混合物を100 barの水素圧および40℃の温度で24時間攪拌した。その結果、ガスクロマトグラフィーにより98.3%の変換が測定された。 95.2% eeのエナンチオマー純度を有する(R)-シトロネロールが収率97.2%で得られた。
【００９７】
実施例2：気相における光学活性シトロネロールの脱水素化
塩溶融物により加熱できる管型反応器に、55重量％のZnOおよび45%重量％の方解石構造を有するCaCO3からなる触媒（それぞれ焼成された触媒の酸化物の質量に基づいて測定した）を10.8 g入れた。400℃の温度で、46 Nl/hの窒素と3.44 g/hの95% eeのエナンチオマー過剰率を有する(R)-シトロネロールの混合物を床の上に通した。シトロネラールが、95% eeの(R)-シトロネラールのエナンチオマー過剰率、50.2%の変換率、75.5%の選択性で得られた。
【国際調査報告】
2008521763.tif 000014
2008521763.tif 000015
2008521763.tif 000016
2008521763.tif 000017
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