(57)【要約】  有用な寄生虫アスパラギン酸プロテアーゼ阻害特性を示し、したがって抗マラリア医薬として医薬組成物の形態で使用することができる、新規の式I（式中、n、R1、Y、（A）および（B）は、請求項1に記載されたとおりである）の置換された4-アミノピペリジン誘導体、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型。
2008521793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの4-アミノピペリジン化合物からなる群より選択される化合物、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型：
【化１】
2008521793.tif 000217
式中、
R1は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；ピロリル；チアゾリル；またはイミダゾリルを表し；
nは、整数1、2または3を表し；
【化２】
2008521793.tif 000218
は、
【化３】
2008521793.tif 000219
を表し； 
R2は、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル；または
【化４】
2008521793.tif 000220
を表し、
【化５】
2008521793.tif 000221
が、
【化６】
2008521793.tif 000222
を表す場合、
Yは、
【化７】
2008521793.tif 000223
を表し、
【化８】
2008521793.tif 000224
が、
【化９】
2008521793.tif 000225
を表す場合か、もしくは
【化１０】
2008521793.tif 000226
が、
【化１１】
2008521793.tif 000227
を表す場合、
Yは、
【化１２】
2008521793.tif 000228
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルもしくは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化１３】
2008521793.tif 000229
または、
【化１４】
2008521793.tif 000230
が、
【化１５】
2008521793.tif 000231
を表す場合か、もしくは
【化１６】
2008521793.tif 000232
が、
【化１７】
2008521793.tif 000233
を表す場合、
Yは、また、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表すことができ：
【化１８】
2008521793.tif 000234
R3は、アルキル；シクロアルキル；-CF3；CF3-アルキル-；アルコキシ-アルキル；アルコキシ-カルボニル；カルボキシル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；フェノキシ-メチル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；またはモルホリニル-アルキルを表すか；または、
Yが
【化１９】
2008521793.tif 000235
を表す場合、
R3は、また、上述した可能性に加えて、チオモルホリニル；一もしくは二置換されていることができるピペリジニルであって、式中置換基は、独立してアルキル、ヒドロキシ-アルキルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニルを表してもよく；
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し；
R5およびR6は、水素；アルキル；シクロアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニルアルキル；ピロリジニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル-アルキル；4-メチル-ピペラジニル-アルキル；4-ベンジル-ピペラジニル-アルキル；アルコキシ-アルキルもしくはビス-アルキル-アミノ-アルキルを表し、かつ同じであっても、または異なっていてもよく；またはR5およびR6は、共にモルホリニル環；チオモルホリニル環；一もしくは二置換されていることができるピペリジニル環であって、式中置換基は、独立してメチルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル環；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニル；並びに、
【化２０】
2008521793.tif 000236
は、
【化２１】
2008521793.tif 000237
を表す。
【請求項２】
式IIの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化２２】
2008521793.tif 000238
式中、
R1および
【化２３】
2008521793.tif 000239
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びに、
Yは、
【化２４】
2008521793.tif 000240
を表す。
【請求項３】
式IIIの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化２５】
2008521793.tif 000241
式中、
R1および
【化２６】
2008521793.tif 000242
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びに、
Yは、
【化２７】
2008521793.tif 000243
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化２８】
2008521793.tif 000244
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、およびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表す：
【化２９】
2008521793.tif 000245
【請求項４】
式IVの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化３０】
2008521793.tif 000246
式中、
R1および
【化３１】
2008521793.tif 000247
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びに、
Yは、
【化３２】
2008521793.tif 000248
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化３３】
2008521793.tif 000249
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニル、およびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表す：
【化３４】
2008521793.tif 000250
【請求項５】
式Vの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化３５】
2008521793.tif 000251
式中、
R1および
【化３６】
2008521793.tif 000252
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びに、
Yは、
【化３７】
2008521793.tif 000253
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化３８】
2008521793.tif 000254
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表す：
【化３９】
2008521793.tif 000255
【請求項６】
式VIの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化４０】
2008521793.tif 000256
式中、R2は、ペンチルまたはヘキシルを表す。
【請求項７】
式VIIの化合物である、請求項1に記載の化合物：
【化４１】
2008521793.tif 000257
式中、
Yは、
【化４２】
2008521793.tif 000258
を表す。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
R1は、アルキル；シクロプロピル；シクロヘキセニル；アルコキシもしくはヒドロキシで一置換されていることができるフェニル；ピリジル；ヒドロキシ-メチルで一置換されていることができるフラニル；チエニル；ピロリル；チアゾリル；またはイミダゾリルを表し；
nは、整数1、2または3を表し；
【化４３】
2008521793.tif 000259
は、
【化４４】
2008521793.tif 000260
を表し、
R2は、ペンチルまたは
【化４５】
2008521793.tif 000261
を表し、
【化４６】
2008521793.tif 000262
が、
【化４７】
2008521793.tif 000263
を表す場合、
Yは、
【化４８】
2008521793.tif 000264
を表し、
【化４９】
2008521793.tif 000265
が、
【化５０】
2008521793.tif 000266
を表す場合か、もしくは
【化５１】
2008521793.tif 000267
が、
【化５２】
2008521793.tif 000268
を表す場合、
Yは、
【化５３】
2008521793.tif 000269
または一もしくは二置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表し：
【化５４】
2008521793.tif 000270
【化５５】
2008521793.tif 000271
が、
【化５６】
2008521793.tif 000272
を表す場合か、もしくは
【化５７】
2008521793.tif 000273
が、
【化５８】
2008521793.tif 000274
を表す場合、
Yは、また、以下のラジカルを表すこともでき：
【化５９】
2008521793.tif 000275
R3は、アルキル；シクロアルキル；-CF3；CF3-アルキル；アルコキシ-アルキル；アルコキシ-カルボニル；一、二もしくは三置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびシアノから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一もしくは二置換されていることができ、式中置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシおよび-CF3から選択されるフェニル-アルキル；フェノキシ-メチル；アルキルもしくはアルコキシで一置換されていることができるピリジル；ピリジル-アルキル；二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび-CF3から選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してハロゲンから選択されるチエニル；チエニル-アルキル；二置換されているピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルを表し；
R4は、水素またはメチルを表し；
R5およびR6は、アルキル；フェニル-アルキル；もしくはピリジルを表すか；またはR5およびR6は、共にモルホリニル環；チオモルホリニル環；ピペリジニル環；またはアルキル、ベンジルもしくはピリジルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルを形成し；並びに、
【化６０】
2008521793.tif 000276
は、
【化６１】
2008521793.tif 000277
を表す。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
【化６２】
2008521793.tif 000278
【化６３】
2008521793.tif 000279
【化６４】
2008521793.tif 000280
【化６５】
2008521793.tif 000281
【化６６】
2008521793.tif 000282
【化６７】
2008521793.tif 000283
【化６８】
2008521793.tif 000284
【化６９】
2008521793.tif 000285
【化７０】
2008521793.tif 000286
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
【化７１】
2008521793.tif 000287
【化７２】
2008521793.tif 000288
【化７３】
2008521793.tif 000289
【化７４】
2008521793.tif 000290
【化７５】
2008521793.tif 000291
【化７６】
2008521793.tif 000292
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリア物質とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
原虫感染の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
マラリアの治療および／または予防のための、請求項13に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、下記の式Iの新規4-アミノピペリジン誘導体に関する。また、本発明は、1つまたは複数の式Iの化合物を含む医薬組成物を含む関連した側面、特に熱帯熱マラリア原虫プロテアーゼプラスメプシンII、熱帯熱マラリア原虫プロテアーゼプラスメプシンIVまたは熱帯熱マラリア原虫プロテアーゼIおよびHAP（組織アスパラギン酸プロテアーゼ）などの関連するアスパラギン酸プロテアーゼまたはその他の原生動物もしくは真菌アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景：
マラリアは、21世紀において人類に影響を及ぼす最も深刻かつ複雑な健康問題のうちの1つである。本疾患は、世界中で約300,000,000人に影響を及ぼしており、毎年1,000,000〜1,500,000人の命を奪う。マラリアは、4種の寄生原虫プラスモディウム属によって生じる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）が4種のうちで最も重篤である。熱帯熱マラリア原虫に対するワクチンを開発するための全ての試みが、今まで失敗している。従って、マラリアに対する療法および予防措置は、薬物に限定される。しかし、多くの現在利用可能な抗マラリア薬に対する耐性が急速に広がっており、新薬が必要とされている。
【０００３】
熱帯熱マラリア原虫は、雌ハマダラカ蚊が刺すことによって人体に入る。マラリア原虫寄生虫は、まず肝臓に入り込み、感染サイクルの後期段階の間には、赤血球内で繁殖する。この段階の間に、寄生虫は、ヘモグロビンを分解して、増殖のための栄養素として分解生成物を使用する[非特許文献1]。ヘモグロビン分解は、セリンプロテアーゼおよびアスパラギン酸プロテアーゼによって媒介される。アスパラギン酸プロテアーゼは、寄生虫増殖に不可欠なことが示されている。アスパラギン酸プロテアーゼのペプスタチンの非選択的阻害剤は、インビトロでの赤血球における熱帯熱マラリア原虫の増殖を阻害する。同じ結果が、ペプスタチンの類似体でも得られている[非特許文献2；非特許文献3]。これらの結果は、寄生虫アスパラギン酸プロテアーゼの阻害が、熱帯熱マラリア原虫のライフサイクルの妨げとなることを示す。従って、アスパラギン酸プロテアーゼは、抗マラリア薬開発のための標的となる。
【０００４】
現在、ヒト臨床試験に入っているか、または進行した臨床開発段階にあるプラスメプシンII阻害剤はない。科学文献では、一定数のペプチド擬態または基質由来のプラスメプシンII阻害剤を報告しており[非特許文献4；非特許文献5；非特許文献6；非特許文献7；非特許文献8；非特許文献9；非特許文献10；非特許文献11；非特許文献12；非特許文献13；非特許文献14；特許文献1]、報告されたデータによれば、単離された酵素に対して適度の阻害活性を示すが、細胞に基づいたアッセイ法では、またはマラリアの動物モデルでは、この活性を維持することができないことが多い。ペプチド擬態薬は、場合によっては代謝的に安定性が限定されるという一般的認識があり、好ましくないADME特性を示し、これがインビボでの状況において活性であることを防げてしまうかもしれない。
【０００５】
科学文献では、非ペプチド性または非ペプチド擬態プラスメプシンII阻害剤のいくつかの報告がある[非特許文献15；非特許文献16；非特許文献17]。しかし、これらの化合物は、むしろ単離された酵素アッセイ法では低い活性を示し、従って、薬物として適していない。
【０００６】
プラスメプシンIIの非ペプチド性および非基質由来阻害剤のもう一つのクラスは、特許文献2（Actelion Pharmaceuticals Ltd； Boss C. et al.）に開示されている。
【０００７】
非ペプチド擬態の別のグループである、低分子量プラスメプシンII阻害剤は、特許文献3（Actelion Pharmaceuticals Ltd, Boss C. et al.）に、非特許文献18に、および非特許文献19に記述されている。単離された酵素に対して高度に活性ではあるが、これらの分子は、親油性および水溶液での、または生理学的状況化での溶解度などのこれらの物理化学的性質に関して実質的欠点を被り、これらの実質的インビトロ活性を生理学的条件下に変えることを妨げてしまう。
【０００８】
熱帯熱マラリア原虫酵素プラスメプシンIIおよびプラスメプシンIVに対する阻害活性に関して、本発明の化合物は、従来技術に記述された化合物よりも明らかに優れている。この事実は、たとえば従来技術文書に記述された化合物と比較して、本出願に含まれる化合物での細胞アッセイ法から得られる結果において顕著である。
【０００９】
最も重要なことに、本発明の化合物は、プラスメプシンIIだけでなくプラスメプシンIVの阻害剤でもある。
【００１０】
式Iの化合物は、これらの生物活性およびこれらの選択性プロフィールを決定するために、プラスメプシンII、プラスメプシンI、プラスメプシンIV、ヒトカテプシンDおよびヒトカテプシンEに対して、下記の実験部分に記述したアッセイ法に従って試験することができる。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,734,054号明細書
【特許文献２】国際公開第02/38534号パンフレット
【特許文献３】国際公開第02/24649号パンフレット
【非特許文献１】Goldberg, D. E., Slater, A. F., Beavis, R., Chait, B., Cerami, A., Henderson, G. B., Hemoglobin degradation in the human malaria pathogen Plasmodium falciparum: a catabolic pathway initiated by a specific aspartic protease, J. Exp. Med., 1991, 173, 961 - 969
【非特許文献２】Francis, S. E., Gluzman, I. Y., Oksman, A., Knickerbocker, A., Mueller, R., Bryant, M. L., Sherman, D. R., Russell, D. G., Goldberg, D. E., Molecular characterization and inhibition of a Plasmodium falciparum aspartic hemoglobinase, Embo. J., 1994, 13, 306 - 317
【非特許文献３】Moon, R. P., Tyas, L., Certa, U., Rupp, K., Bur, D., Jaquet, H., Matile, H., Loetscher, H., Grueninger-Leitch, F., Kay, J., Dunn, B. M., Berry, C., Ridley, R. G., Expres-sion and characterization of plasmepsin I from Plasmodium falciparum, Eur. J. Biochem., 1997, 244, 552 - 560
【非特許文献４】Ersmark, K. et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 110-122
【非特許文献５】Johannsson, P-O. et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 3353-3366
【非特許文献６】Hallberg, A., Samuelsson, B. et al., J. Med. Chem.,2003, 46, 734-746
【非特許文献７】ibid, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1235-1246
【非特許文献８】ibid, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 827-841
【非特許文献０】Noteberg, D., Larhed, M. et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 456-464
【非特許文献１０】Nezami, A., Freire, E. et al., Biochemistry, 2002, 41, 2273-2280
【非特許文献１１】Haque, T. S., Ellman, J. A. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 1428-1440
【非特許文献１２】Brinner, K. M., Ellamn, J. A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3649-3661
【非特許文献１３】Dolle R. E. et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2315-2320
【非特許文献１４】Dolle R. E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3203-3206
【非特許文献１５】Carcache, D. A., Diederich F. et al., ChemBioChem, 2002, 11, 1137-1141
【非特許文献１６】Carcache, D. A., Diederich, F. et al., Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2173-2191
【非特許文献１７】Carcache, D. A., Diederich, F. et al., Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2192-2209
【非特許文献１８】Carcache, D. A., Diederich, F. et al., Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2173-2191
【非特許文献１９】Carcache, D. A., Diederich, F. et al., Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2192-2209
【発明の開示】
【００１２】
本発明の記述：
本発明は、低分子量の有機化合物に、特に式Iの置換された4-アミノピペリジン、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型に関する：
【化１】
2008521793.tif 000003
式中、
R1は、水素；アルキル、好ましくは2-メチル-プロピル；アルケニル；アルキニル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；ピロリル；チアゾリル；またはイミダゾリルを表し；
nは、整数1、2または3を表し；
【化２】
2008521793.tif 000004
は、
【化３】
2008521793.tif 000005
を表し； 
R2は、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル；または
【化４】
2008521793.tif 000006
を表し、
【化５】
2008521793.tif 000007
が、
【化６】
2008521793.tif 000008
を表す場合、
Yは、
【化７】
2008521793.tif 000009
を表し、
【化８】
2008521793.tif 000010
が、
【化９】
2008521793.tif 000011
を表す場合か、もしくは
【化１０】
2008521793.tif 000012
が、
【化１１】
2008521793.tif 000013
を表す場合、
Yは、
【化１２】
2008521793.tif 000014
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルもしくは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化１３】
2008521793.tif 000015
または、
【化１４】
2008521793.tif 000016
が、
【化１５】
2008521793.tif 000017
を表す場合か、もしくは
【化１６】
2008521793.tif 000018
が、
【化１７】
2008521793.tif 000019
を表す場合、
Yは、また、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表すことができ：
【化１８】
2008521793.tif 000020
R3は、アルキル；シクロアルキル；-CF3；CF3-アルキル-；アルコキシ-アルキル；アルコキシ-カルボニル；カルボキシル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；フェノキシ-メチル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；またはモルホリニル-アルキルを表すか；または、
Yが
【化１９】
2008521793.tif 000021
を表す場合、
R3は、また、上述した可能性に加えて、チオモルホリニル；一もしくは二置換されていることができるピペリジニルであって、式中置換基は、独立してアルキル、ヒドロキシ-アルキルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニルを表してもよく；
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し；
R5およびR6は、水素；アルキル；シクロアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；ピロリジニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル-アルキル；4-メチル-ピペラジニル-アルキル；4-ベンジル-ピペラジニル-アルキル；アルコキシ-アルキルもしくはビス-アルキル-アミノ-アルキルを表し、かつ同じであっても、または異なっていてもよく；またはR5およびR6は、共にモルホリニル環；チオモルホリニル環；一もしくは二置換されていることができるピペリジニル環であって、式中置換基は、独立してメチルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル環；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニル；並びに、
【化２０】
2008521793.tif 000022
は、
【化２１】
2008521793.tif 000023
を表す。
【００１３】
これらの置換された4-アミノピペリジンは、新規であり、有用な薬力学的特性を示す。
【００１４】
本発明の目的は、上記の式Iの4-アミノピペリジン、これらの光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型、それ自体、並びに治療的に活性な化合物として使用するための、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物および医薬組成物の製造、並びに寄生虫アスパラギン酸プロテアーゼの阻害を要求する疾患の治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用である。
【００１５】
先に、および以下に使用した一般的用語は、特に明記しない限り、好ましくは、本開示の範囲内において以下の意味を有する：
【００１６】
化合物、塩、医薬組成物、疾患などのために複数形が使用される場合、これは、また単一の化合物、塩等も意図している。
【００１７】
式Iの化合物またはこれらの下位式に対するいずれの参照も、適切かつ好都合なように、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）および溶媒錯体（水和物を含む）および形態型をも指すことが理解される。
【００１８】
本明細書に使用されるアルキルという表現は、-単独で、またはその他の基と組み合わせて-、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、2-メチル-プロピル、3,3-ジメチル-プロピル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチルなどの、1〜7個、好ましくは3〜6個、非常に好ましくは1〜3個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。
【００１９】
アルケニルという表現は、ビニル、アリル、2-ブテニルまたは3-ブテニルなどの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む2〜7個、好ましくは3〜6個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２０】
アルキニルという表現は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどの、三重結合を含む2〜7個、好ましくは3〜6個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２１】
アルコキシという表現は、-単独で、またはその他の基と組み合わせて-、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec.-ブトキシまたはtert.-ブトキシなどの、アルキルが上で与えられた意味を有するアルキルエーテル基を意味する。
【００２２】
シクロアルキルという表現は、3〜6個の炭素原子をもつ飽和した環状炭化水素環系、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【００２３】
ハロゲンという表現は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味する。
【００２４】
薬学的に許容される塩という表現は、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p-トルオールスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を包含し、または式Iの化合物の場合には、アルカリもしくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどと共に性質が酸性である。薬学的に許容される塩のその他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２５】
式Iの化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物またはメソ形の形態で製造してもよい。本発明は、これらの全ての形態を包含する。混合物は、たとえばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（TLC）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、結晶化などにより、それ自体既知の様式で分離することができる。
【００２６】
上記の式1の化合物であって、R1が水素；アルキル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；またはメチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニルを表し；および好ましくは、水素；メチル；エチル；プロピル；2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリル；より好ましくは、エチル；プロピル；2-メチル-プロピルまたは3,3-ジメチル-プロピル；最も好ましくは2-メチル-プロピルを表す化合物が好ましい。nの好ましい意味は、整数1である。R2の好ましい意味は、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはペンチルである。R3の好ましい意味は、アルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルである。R4の好ましい意味は、水素またはメチルである。R5の好ましい意味は、アルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル���フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから独立して選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル-アルキル；4-メチル-ピペラジニル-アルキル；4-ベンジル-ピペラジニル-アルキル；アルコキシ-アルキルまたはビス-アルキル-アミノ-アルキルである。より好ましくは、R5は、ピペリジニル-アルキル、モルホリニル-アルキル、4-メチル-ピペラジニル-アルキル、ベンジル、ピリジル-エチル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを表し、式中これらのフェニルおよびピリジル環は、一、二もしくは三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してメチル、メトキシ、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される。さらに好ましくは、R5は、ベンジル、ピリジル-エチル、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを表し、式中これらのフェニルおよびピリジル環は、一、二もしくは三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してメチル、メトキシおよび塩素から選択される。R6の好ましい意味は、水素である。R5およびR6のもう一つの好ましい意味は、これらが共にモルホリニル環；チオモルホリニル環；一もしくは二置換されていることができるピペリジニル環であって、式中置換基は、独立してメチルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル環；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニルを形成するものであり；より好ましくは、R5およびR6は、共に、アルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニルを形成する。
【００２７】
【化２２】
2008521793.tif 000024
は、好ましくは
【化２３】
2008521793.tif 000025
を、より好ましくは、
2008521793.tif 000026
を表し、
【化２４】
2008521793.tif 000027
は、好ましくは、
【化２５】
2008521793.tif 000028
を表し、およびYは、好ましくは、
【化２６】
2008521793.tif 000029
を、より好ましくは、
【化２７】
2008521793.tif 000030
を表す。
【００２８】
好ましい式Iの化合物のサブグループは、
【化２８】
2008521793.tif 000031
は、
【化２９】
2008521793.tif 000032
を表し、かつ
【化３０】
2008521793.tif 000033
は、
【化３１】
2008521793.tif 000034
を、特に
【化３２】
2008521793.tif 000035
を表す化合物である。
【００２９】
好ましい式Iの化合物のサブグループは、式IIのものである：
【化３３】
2008521793.tif 000036
式中、
R1および
【化３４】
2008521793.tif 000037
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、Yは、
【化３５】
2008521793.tif 000038
を表し、並びにR3およびR4は、上記の式Iにおいて定義したとおりである。
【００３０】
式IIの特定の化合物は、R1がエチル；プロピル；2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3が、アルキル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルを表し；並びにR4が、水素またはメチルを表すものである。
【００３１】
好ましい式IIの化合物の群は、
【化３６】
2008521793.tif 000039
が
【化３７】
2008521793.tif 000040
を表し、
R1がエチル；プロピル；2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3がアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルを表し；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００３２】
さらに好ましい式Iの化合物のサブグループは、式IIIのものである：
【化３８】
2008521793.tif 000041
式中、
R1および
【化３９】
2008521793.tif 000042
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びにYは、
【化４０】
2008521793.tif 000043
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化４１】
2008521793.tif 000044
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル;キノリニル;イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表し：
【化４２】
2008521793.tif 000045
並びにR3、R4、R5およびR6は、上記の式Iにおいて定義したとおりである。
【００３３】
特定の式IIIの化合物は、
【化４３】
2008521793.tif 000046
が上記の式Iにおいて定義したとおり、好ましくは
【化４４】
2008521793.tif 000047
であり；
R1がエチル；プロピル；2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3がアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００３４】
より好ましい式IIIの化合物の群は、
【化４５】
2008521793.tif 000048
が、
【化４６】
2008521793.tif 000049
を表し、R1が2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；またはシクロプロピルを表し；R3がアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルを表し；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００３５】
もう一つの好ましい式Iの化合物のサブグループは、式IVのものである：
【化４７】
2008521793.tif 000050
式中、R1および
【化４８】
2008521793.tif 000051
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びにYは
【化４９】
2008521793.tif 000052
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化５０】
2008521793.tif 000053
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表し：
【化５１】
2008521793.tif 000054
並びにR3、R4、R5およびR6は、上記の式Iにおいて定義したとおりである。
【００３６】
特定の式IVの化合物は、R1がエチル；プロピル；2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3がアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００３７】
好ましい式IVの化合物は、
【化５２】
2008521793.tif 000055
が
【化５３】
2008521793.tif 000056
を表し、R1が2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3は、アルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００３８】
さらにもう一つ好ましい式Iの化合物のサブグループは、式Vのものである：
【化５４】
2008521793.tif 000057
式中、R1および
【化５５】
2008521793.tif 000058
は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びにYは、
【化５６】
2008521793.tif 000059
または一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化５７】
2008521793.tif 000060
あるいはYは、一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；ピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシ；または以下のラジカルを表し：
【化５８】
2008521793.tif 000061
並びにR3、R4、R5およびR6は、上記の式Iにおいて定義したとおりである。
【００３９】
好ましい式Vの化合物は、
【化５９】
2008521793.tif 000062
が上記の式Iにおいて定義したとおり、好ましくは
【化６０】
2008521793.tif 000063
R1が2-メチル-プロピル；3,3-ジメチル-プロピル；シクロプロピル；またはイミダゾリルを表し；R3がアルキル；一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；ピリジル-アルキルであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチル、-CF3およびハロゲンから選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび塩素から選択されるチエニル；チエニル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；並びにR4が水素またはメチルを表すものである。
【００４０】
もう一つの好ましい式Iの化合物のサブグループは、式VIのものである：
【化６１】
2008521793.tif 000064
式中Y、
【化６２】
2008521793.tif 000065
、
【化６３】
2008521793.tif 000066
、R3、R4、R5およびR6は、上記の式Iにおいて定義したとおりであり、並びにR2は、ペンチルまたはヘキシル、好ましくはペンチルを表す。
【００４１】
好ましい式VIの化合物は、
【化６４】
2008521793.tif 000067
が
【化６５】
2008521793.tif 000068
を表すものである。
【００４２】
もう一つの好ましい式VIの化合物の群は、
【化６６】
2008521793.tif 000069
が、
【化６７】
2008521793.tif 000070
を表し、
【化６８】
2008521793.tif 000071
が、
【化６９】
2008521793.tif 000072
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに
Yが、
【化７０】
2008521793.tif 000073
を表すものである。
【００４３】
もう一つの好ましい式VIの化合物の群は、
【化７１】
2008521793.tif 000074
が、
【化７２】
2008521793.tif 000075
を表し、
【化７３】
2008521793.tif 000076
が、
【化７４】
2008521793.tif 000077
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに
Yが、
【化７５】
2008521793.tif 000078
を表すものである。
【００４４】
もう一つの好ましい式VIの化合物の群は、
【化７６】
2008521793.tif 000079
が、
【化７７】
2008521793.tif 000080
を表し、
【化７８】
2008521793.tif 000081
が、
【化７９】
2008521793.tif 000082
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに、
Yが
【化８０】
2008521793.tif 000083
を表すものである。
【００４５】
もう一つの好ましい式VIの化合物の群は、
【化８１】
2008521793.tif 000084
が、
【化８２】
2008521793.tif 000085
を表し、
【化８３】
2008521793.tif 000086
が、
【化８４】
2008521793.tif 000087
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに
Yが一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニル、カルボキシルまたは以下のラジカルから選択されるフェニルを表すか：
【化８５】
2008521793.tif 000088
あるいはYが一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ヒドロキシ-メチルおよび臭素から選択されるフラニル；メチルもしくは塩素で一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；イソキノリニル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル；2,2-ジフェニル-エチル；2-フェニル-プロピル；1-[2,6,6-トリメチル-シクロヘキシ-1-エニル]-メチル；3-メチル-ブチル；フェノキシであって、式中フェニル環は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェノキシ；またはピリジル-オキシであって、式中ピリジル環は、一、二もしくは三置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル-オキシを表すものである。
【００４６】
もう一つの式VIの好ましい化合物の群は、
【化８６】
2008521793.tif 000089
が、
【化８７】
2008521793.tif 000090
を表し、
【化８８】
2008521793.tif 000091
が、
【化８９】
2008521793.tif 000092
を、好ましくは
【化９０】
2008521793.tif 000093
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに
Yが一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；一、二もしくは三置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジル；メチルで一もしくは二置換されていることができるフラニル；メチルで一置換されていることができるチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾフラニル；キノリニル；またはイソキノリニルを表すものである。
【００４７】
もう一つの好ましい式VIの化合物の群は、
【化９１】
2008521793.tif 000094
が
【化９２】
2008521793.tif 000095
を表し、
【化９３】
2008521793.tif 000096
が
【化９４】
2008521793.tif 000097
を表し、
R2がペンチルを表し；並びに
Yが一、二、三もしくは四置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるフェニル；または一もしくは二置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシルから選択されるピリジルを表すものである。
【００４８】
もう一つの好ましい式Iの化合物のサブグループは、式VIIのものである：
【化９５】
2008521793.tif 000098
式中、Yは、
【化９６】
2008521793.tif 000099
を表し、
並びにR3およびR4は、上記の式Iにおいて定義したとおりである。
【００４９】
好ましい式VIIの化合物のサブグループは、Yが
【化９７】
2008521793.tif 000100
を表す化合物である。
【００５０】
式VIIの化合物のもう一つの特定のサブグループは、Yが
【化９８】
2008521793.tif 000101
を表す化合物である。
【００５１】
式VIIの化合物のもう一つの特定のサブグループは、Yが
【化９９】
2008521793.tif 000102
を表す化合物である。
【００５２】
式VIIの化合物のもう一つの好ましいサブグループは、Yが
【化１００】
2008521793.tif 000103
を表し、およびR3が上記の式Iにおいて定義したとおりである化合物である。
【００５３】
特に好ましい式Iの化合物のもう一つのサブグループは、
【化１０１】
2008521793.tif 000104
が
【化１０２】
2008521793.tif 000105
を表し、
【化１０３】
2008521793.tif 000106
が
【化１０４】
2008521793.tif 000107
を表し、
Yが
【化１０５】
2008521793.tif 000108
を表し、
R3がアルキル；メトキシ-アルキル；トリフルオロメチル-アルキル；シクロプロピル；フェニル-アルキルであって、式中フェニル環は、一もしくは二置換されていることができ、式中置換基は、独立してアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択されるフェニル-アルキル；一、二もしくは三置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-CN、-COOHおよびアルコキシ-カルボニルから選択されるフェニル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるピリジルであって、式中置換基は、独立してアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択されるピリジル；ピリジル-アルキル；一もしくは二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチル、ハロゲンおよび-CF3から選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるチエニル；チエニル-アルキル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；インドリル-アルキル；または一もしくは二置換されていることができるピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリルを表し；並びに、
R4が水素またはメチルを表す化合物である。
【００５４】
特に好ましい式Iの化合物のもう一つのサブグループは、
【化１０６】
2008521793.tif 000109
が
【化１０７】
2008521793.tif 000110
を表し、
【化１０８】
2008521793.tif 000111
が
【化１０９】
2008521793.tif 000112
を表し、
Yが、
【化１１０】
2008521793.tif 000113
を表し、並びに、
R3がチオモルホリニル；一もしくは二置換されていることができるピペリジニルであって、式中置換基は、独立してアルキル、ヒドロキシ-アルキルおよびヒドロキシから選択されるピペリジニル；ピペリジニル-アルキル；モルホリニル；モルホリニル-アルキル；またはアルキル、ベンジル、ピリジルもしくはフェニルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルであって、式中フェニル基は、一、二、三もしくは四置換されていることができ、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ-カルボニル、アルキル-カルボニルおよびカルボキシルから選択される1-ピペラジニルを表す化合物である。
【００５５】
特に好ましい式Iの化合物のもう一つのサブグループは、
R1がアルキル；シクロプロピル；シクロヘキセニル；アルコキシまたはヒドロキシで一置換されていることができるフェニル；ピリジル；ヒドロキシ-メチルで一置換されていることができるフラニル；チエニル；ピロリル；チアゾリル；またはイミダゾリルを表し；
nが整数1、2または3を表し；
【化１１１】
2008521793.tif 000114
が
【化１１２】
2008521793.tif 000115
を表し、
R2がペンチルまたは
【化１１３】
2008521793.tif 000116
を表す化合物である。
【００５６】
【化１１４】
2008521793.tif 000117
が、
【化１１５】
2008521793.tif 000118
を表す場合、
Yは、
【化１１６】
2008521793.tif 000119
を表す。
【００５７】
【化１１７】
2008521793.tif 000120
が、
【化１１８】
2008521793.tif 000121
を表す場合か、もしくは
【化１１９】
2008521793.tif 000122
が
【化１２０】
2008521793.tif 000123
を表す場合、
Yは、
【化１２１】
2008521793.tif 000124
または一もしくは二置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシルもしくは以下のラジカルから選択されるフェニルを表し：
【化１２２】
2008521793.tif 000125
または、
【化１２３】
2008521793.tif 000126
が
【化１２４】
2008521793.tif 000127
を表す場合か、もしくは
【化１２５】
2008521793.tif 000128
が
【化１２６】
2008521793.tif 000129
を表す場合、
Yは、また、以下のラジカルを表すこともでき：
【化１２７】
2008521793.tif 000130
R3は、アルキル；シクロアルキル；-CF3；CF3-アルキル-；アルコキシ-アルキル；アルコキシ-カルボニル；一、二もしくは三置換されていることができるフェニルであって、式中置換基は、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3およびシアノから選択されるフェニル；フェニル-アルキル、好ましくはベンジルまたはフェニル-エチルであって、式中フェニル環は、一もしくは二置換されていることができ、式中置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシおよび-CF3から選択されるフェニル-アルキル；フェノキシ-メチル；アルキルまたはアルコキシで一置換されていることができるピリジル；ピリジル-アルキル、好ましくはピリジル-メチル；二置換されていることができるフラニルであって、式中置換基は、独立してメチルおよび-CF3から選択されるフラニル；一もしくは二置換されていることができるチエニルであって、式中置換基は、独立してハロゲンから選択されるチエニル；チエニル-アルキル；二置換されているピラゾリルであって、式中置換基は、独立してメチルおよびハロゲンから選択されるピラゾリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラゾリル；インドリル-アルキル；モルホリニル-アルキル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アルキルを表し；
R4は、水素またはメチルを表し；
R5およびR6は、アルキル；フェニル-アルキル、好ましくはベンジル；もしくはピリジルを表すか；またはR5およびR6は、共にモルホリニル環；チオモルホリニル環；ピペリジニル環；またはアルキル、ベンジルもしくはピリジルで4位の窒素原子にて置換することができる1-ピペラジニルを形成し；並びに、
【化１２８】
2008521793.tif 000131
は、
【化１２９】
2008521793.tif 000132
を表す。
【００５８】
また、本発明は、式I〜VIIの化合物であって、式I〜VIIについて定義されたとおりの置換基および記号の1つまたは複数の意味が、上記の所与の好ましい化合物について定義したものなどの、本明細書で定義したとおりのこれらの好ましい意味に置き換えられている化合物に関する。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、以下のとおりである：
【化１３０】
2008521793.tif 000133
2008521793.tif 000134
2008521793.tif 000135
2008521793.tif 000136
2008521793.tif 000137
2008521793.tif 000138
2008521793.tif 000139
2008521793.tif 000140
2008521793.tif 000141
本発明のさらなる非常に好ましい化合物は、以下のとおりである：
【化１３１】
2008521793.tif 000142
2008521793.tif 000143
2008521793.tif 000144
2008521793.tif 000145
2008521793.tif 000146
2008521793.tif 000147
【００６０】
式Iの化合物は、特にプラスメプシンIIおよび／またはプラスメプシンIVなどの寄生虫アスパラギン酸プロテアーゼの阻害を要求する疾患の治療および／または予防のために有用である。特に、式Iの化合物は、特定の熱帯熱原虫マラリアにおける原虫感染の治療および／または予防のために、特にマラリアの治療および／または予防において有用である。
【００６１】
一つの態様において、本発明は、本明細書において言及した疾患、特にマラリアの治療および／または予防のための方法であって、式Iの化合物の薬学的に活性な量を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明のさらなる側面は、式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリア物質とを含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上述の疾患の治療および／または予防のために使用してもよい。医薬組成物は、経腸、非経口的または局所的投与のために使用することができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、コートされた錠剤、ドラゼー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤もしくは懸濁液の形態で、経鼻で、たとえばスプレーの形態で、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームもしくは油の形態で投与することができる。
【００６３】
また、本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、式Iの化合物の使用にも関する。
【００６４】
医薬組成物の生産は、どの当業者にもなじみがある様式で遂行することができる（たとえば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）。特に、医薬組成物は、式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、乳糖、トウモロコシもしくはこれらの誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれらの材料の塩のような医薬品工業において通常の無機および／または有機賦形剤と組み合わせて含んでいてもよい。
【００６５】
ゼラチンカプセルのためには、植物油、蝋、脂肪、液体または半液体のポリオールその他を使用してもよい。溶液およびシロップ剤の製造のためには、たとえば水、ポリオール、ショ糖、グルコースその他が使用される。注射剤は、たとえば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームを使用することによって製造される。坐薬は、天然または水素化された油、蝋、脂肪酸（脂肪）、液体または半液体のポリオールその他を使用することによって製造される。
【００６６】
組成物には、加えて防腐剤、安定性改善物質、粘性改善または調節物質、溶解度改善物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧変化のための塩、緩衝液、抗酸化剤その他を含んでいてもよい。
【００６７】
また、式Iの化合物または上述の医薬組成物は、さらに1つまたは複数のその他の治療的に有用な物質と、たとえばキニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン、アルテミシニンおよびアルテムエーテル、アルテエーテルまたはアルテスナートのようなアルテミシニン誘導体、ピリメタミン-スルファドキシン（ファンシダール）、メパクリン、ハロファントリン、プログアニル、クロロプログアニル、ルメファントリン、ピロナリジン（pyronaridine）、アトバクオン等のようなその他の抗マラリア薬および／またはリファムピシン（rifampicine）、ドキシサイクリン、クリンダマイシンまたはアジスロマイシン等のような抗生物質と組み合わせて使用してもよい。
【００６８】
式Iの化合物の投薬量は、広範な限度内で変更してもよいが、具体的状況に適応させるべきである。一般に、経口形態で投与される投薬量は、約70kgの体重である成人あたり毎日約3mg〜約3gの間、好ましくは約10mg〜約1gの間、特に好ましくは5mg〜300mgの間であるべきである。投薬量は、好ましくは1日あたり同重量の1〜3回用量で投与されるべきである。通常、子供では、体重および年齢に適応したより低い用量を受けるべきである。
【００６９】
また、本発明は、それ自体インビボにて式Iの化合物に変換される式Iの化合物のプロドラッグにも関する。従って、式Iの化合物に対する任意の言及は、適切かつ好都合な場合は、式Iの化合物の対応するプロドラッグをもいうことが理解される。
【００７０】
本発明の式Iの化合物は、スキーム1〜10において下記に概説した反応の順序に従って製造することができる。（簡潔さおよび明快さの理由のために、式I〜VIIの化合物を生じる合成可能性の部分のみを記述してある）。本スキームは、式Iの化合物の異なる構造クラスに従って構築してある。全ての化学変化は、文献に記載されているとおりの周知の標準的方法論に従って、または一定の具体例の製造に記載されているように行うことができる。
【００７１】
【化１３２】
2008521793.tif 000148
【００７２】
【化１３３】
2008521793.tif 000149
【００７３】
【化１３４】
2008521793.tif 000150
【００７４】
【化１３５】
2008521793.tif 000151
【００７５】
【化１３６】
2008521793.tif 000152
【００７６】
【化１３７】
2008521793.tif 000153
【００７７】
【化１３８】
2008521793.tif 000154
【００７８】
【化１３９】
2008521793.tif 000155
【００７９】
【化１４０】
2008521793.tif 000156
【００８０】
スキーム5：5-ペンチル-ピリジル-2-カルボン酸の製造
【化１４１】
2008521793.tif 000157
【００８１】
スキーム6：
【化１４２】
2008521793.tif 000158
【００８２】
スキーム7：
【化１４３】
2008521793.tif 000159
【００８３】
スキーム8：
【化１４４】
2008521793.tif 000160
【００８４】
スキーム9：
【化１４５】
2008521793.tif 000161
【００８５】
スキーム10
【化１４６】
2008521793.tif 000162
【００８６】
スキーム1〜10に対する注釈：
Boc-4-アミノピペリジン（1）は、Neosystemsから市販されている。
【００８７】
還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムでの還元アミノ化、並びに酸クロリドとのアシル化は、Mueller, R. et al., Molecules, 2003, 8, 556-564に記載されているように行った。
【００８８】
Boc-脱保護は、一般に、4M HClのジオキサン溶液中で化合物を室温にて1時間撹拌し、続いて蒸発乾固することによって達成した[T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1991； P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994； Mueller, R. et al., Molecules, 2003, 8, 556-564]。
【００８９】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウムでの還元アミノ化は、Mueller, R. et al., Molecules, 2003, 8, 556-564； Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862に記載されているように行った。
【００９０】
スルホニルクロリドでのアシル化は、酸クロリドでのアシル化と同様に行った。
【００９１】
アミンとのカルボン酸の縮合は、縮合試薬の助けを借りて行った（このような試薬の例は、Novabiochem 2004/05 Catalog、353-373ページにおいて、それぞれの試薬でそこで引用された参照に従った手順が示されている）。
【００９２】
アニリン官能性に対する芳香族ニトロ基還元は、スキーム1における実施例2の詳細な合成の順序に記載されているように行った。
【００９３】
ケトンの合成のためのWeinrebアミド化学は、B. Chen et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 4195-4205； J. H. Chan et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 1175-1182； F. A. David et al, Org. Lett., 2003, 5, 3856-3857に記述された手順に従って行った。
【００９４】
カルボン酸エステルからのイソキサゾール合成は、F. I. Carroll et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 296-302； J. R. Malpass et al, J. Org. Chem., 2004, 69, 5328-5334； J. M. Malpass et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 9348-9355に記述された手順に従って行った。
【００９５】
ニトリルからのオキサジアゾール合成は、以下の論文に示された手順に従って、または類似のものによって行った：A. Hamze et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 7316-7321； E. Meyer et al, Synthesis, 2003, 899-905； Y. Huang et al, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3113-3122； G.-D. Zhu et al, J. Med. Chem., 2001, 44, 3469-3487。
【００９６】
エステル加水分解は、B. Jaun et al, Liebigs Ann./Recueil, 1997, 1697-1710に記述された手順に従って、または類似のものによって行った
【００９７】
ソノガシラカップリングは、S. Thorand et al, J. Org. Chem., 1998, 63, 8551-8553； D. Trachsel, Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 2754-2759； G. Reginato et al, J. Org. Chem., 1997, 62, 6187-6192； J. Dogan et al, Heterocycles, 1995, 41, 1659-1666； C. Dhih et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 1109-1116； U. Dahlmann et al, Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 755-766； J. J. Song et al, J. Org. Chem., 2001, 66, 605-608に従って行った。
【００９８】
三重結合の単結合への還元は、触媒としての10%のPd-Cと共にエタノール中で、および2〜5bar水素圧力にて2〜6時間行った。
【００９９】
ビアリール系に対するスズキカップリングは、C. Boss et al., Curr. Med. Chem., 2003, 10, 886-907およびそこで引用された参照文献[57]に記述された手順に従って行った。
【０１００】
アリール-アミノ化反応は、通常、SK-CC01-AまたはSK-CC02-A[Solvias AGまたは最終的にはFlukaから市販されており、特にアリール-アミノ化のためにデザインされている。Anita Schnyder et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 41, 3668-3671； Ricci, A. (Editor)； Modern Amination Methods； Wiley-VCH, Germany, 2000, especially Chapter 7, pp195 - 262およびそこで引用された参照文献を参照されたい]のような適切な触媒と共に不活性雰囲気（アルゴンまたはN2-ガス）において行った。
【０１０１】
5-クロロ-2-エトキシカルボニル-ピリジン（65）は、Heterocycles, 1999, 51, 11, p2589に記述された手順を経てSolvias AG, Baselによる2,5-ジクロロピリジンから製造した。C5鎖の導入のためのネギシ反応は、たとえば国際公開第03/093267号に記述された手順に従って行った。
【０１０２】
エステル加水分解は、Liebigs Ann./Recueil, 1997, 1697-1710に記述された手順に従って行った。
【０１０３】
チアゾール合成（スキーム10を参照されたい）は、Tetrahedron, 1997, 53, 8149-8154； Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5057-5060, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1503-1506、 Synth. Commun., 1990, 20, 2235-2249に記述された手順に従って行った。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を限定しない。全ての温度は、℃で示してある。
【０１０５】
略語（本明細書に使用されるもの）：
aq.  水性の
Bocまたはboc  tert.-ブチルオキシカルボニル
BSA  ウシ血清アルブミン
BuLi  n-ブチルリチウム
conc.  濃縮された
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  ジ-イソプロピル-エチル-アミン（Hunigs 塩基）
DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC  N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド
ELSD  蒸気化光散乱検出
eq.  当量
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
Ex.  実施例
h  時間
HOBt  N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HV  高真空
i-Pr  イソプロピル
i-PrOH  イソプロパノール
LC-MS  液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH  メタノール
min  分
N2  保護ガス／不活性雰囲気としての窒素
NEt3  トリエチルアミン
NMM  N-メチル-モルホリン
PBS  リン酸緩衝食塩水
Ph  フェニル
PM  プラスメプシン
PyBOP  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
quant.  定量的
rflx  還流
rt  室温
（s）  固体の
sat.  飽和した
SK-CC02-A  クロロ（ジ-2-ノルボルニル-ホスフィノ）（2-ジメチル-アミノ-メチルフェロセン-1-イル）パラジウム（III）
Subst  置換基
TBTU  2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
t-Bu  tert.-ブチル
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TFAA  トリフルオロ酢酸無水物
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
Tol  トルエン
tR  保持時間（分で）
UV  紫外線
wt%  重量百分率
【０１０６】
一般的手順および実施例：
全ての溶媒は、モレキュラーシーブを通して貯蔵した。全ての試薬は、市販の供与源から受けとったままで、さらに精製することなく使用した。
【０１０７】
全ての化合物は、1H-NMR（300MHz）によって、および時折13C-NMR（75MHz）によって（Varian Oxford, 300MHz；）、LC-MSによって（Finnigan AQA／HP 1100；カラム：Develosil C30 Aqua、50×4.6mm、5μm、勾配：5〜95%のアセトニトリル水溶液、1分、0.03% TFAを含み、流速：4.5ml／分）、TLCによって（MerckからのTLC-プレート、シリカゲル60 F254）特徴づけた。
【０１０８】
調製用HPLC-系：カラム：5mM： Zorbax SB-AQ、21.2x50mm；流速：40ml／分；勾配：10〜95%のアセトニトリル水溶液、3.5分、0.5% ギ酸を含み；UV／ELSDにより検出。
【０１０９】
a）典型的手順：
還元アミノ化のための典型的手順A）：
アミンおよびアルデヒド（0.97当量）（これは、出発原料として使用され、既知の化合物である）は、MeOH無水物に混合し、還流下で4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（1.5当量）を添加する。攪拌を15分間続ける。少量の水を慎重に添加して減圧下でメタノールを除去する。水を残渣に添加し、次いでEtOAcで3×抽出する。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、溶媒を蒸発させる。通常、高純度で二級アミンが得られ、さらに精製することなくその後の変換に使用することができる。精製が必要と思われる場合、DCM/MeOH=9/1のような混合溶媒を含むシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーまたはHPLC-精製を行った。
【０１１０】
アシル化のための典型的手順B）：
アミンのEtOAc無水物（またはアセトニトリルもしくはDCM）溶液に、NEt3（またはDIPEAまたはNMM）のような塩基を添加し、続いてカルボン酸塩化物（1.2当量）を添加する。反応混合物を室温にて2〜14時間撹拌し、続いて標準的水溶液をワークアップして、適切な混合溶媒（通常EtOAc／ヘキサン）と共にシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーによるか、またはHPLCのいずれかによって精製し、アミド中間体を得る。
【０１１１】
カルボン酸塩化物｛R1-（CO）-Cl｝は、文献（すなわち：Devos, A., Remion, J., Frisque-Hesbain, A.-M., Colens,A., Ghosez, L., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180）に記載されているようにインサイチューで対応するカルボン酸から得られてもよい。
【０１１２】
Boc-脱保護のための典型的手順C）：
Boc保護された中間体をジオキサンに溶解し、続いて4M HClのジオキサン溶液（Aldrichから市販の）を室温にて添加する。攪拌を1〜2時間続ける。反応混合物を乾燥に蒸発させる。非常に感受性の高い中間体の場合には、Boc保護された化合物をDCMに溶解し、続いてTFAを室温にて添加する。攪拌は、通常3〜4時間続けて、蒸発乾固させる[Kocienski, P. J., Protecting Groups, Thieme Verlag Stuttgart, 1994； Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 2nd Edition, 1991]。
【０１１３】
第2の還元アミノ化のための典型的手順D）：
アミンおよびアルデヒド（1.5当量）をジクロロメタン無水物（またはTHFもしくはアセトニトリル）に混合し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（1.3当量）を添加する。溶液を48時間撹拌した後、メタノールを添加し、反応混合物を手順A）に記載されているのと同様に処置する。
【０１１４】
アリール／ヘテロアリール-アミノ化反応のための典型的手順E）：
[また、Ricci, A. (Editor), Modern Amination Methods, Wiley-VCH, Germany, 2000, especially Chapter 7, pp195-262 およびそこで引例された参照文献も参照されたい]
乾燥反応フラスコにおいて、トルエンをN2で30分間脱気する。アリール-ハロゲニドまたはヘテロアリール-ハロゲン化物、アミンおよびナトリウムtert.-ブトキシドを添加する。混合物を100℃に30分間加熱し、続いてトルエンに懸濁した適切なパラジウム触媒（たとえば、Solvias AGからのSK-CC01AまたはSK-CC02-A；M. Thommen et al., sp2, September 2003, p32-35およびそこで引例された参照文献）を添加する。100℃での攪拌を2〜8時間続け、続いて標準的水溶液ワークアップを行い、調製用TLCによって、またはHPLCによって化合物を精製した。
【０１１５】
全ての化学変化は、文献に記載されているように、もしくは上記の典型的手順に記載されているように、周知の標準的な方法論に従って、または実施例2、実施例70、実施例127、実施例144、実施例166、実施例192、実施例194、実施例220、実施例223、実施例231およびいくつかの前駆体の製造のための詳細な説明において下記に示したさらなる手順に従って行うことができる。実施例に記述した全ての化合物は、記述された手順、文献手順および適切な出発原料の選択の適切な組み合わせにより、有機合成の当業者によって製造され得る。
【０１１６】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-（4-（2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル）-アミノ-ベンジル）-ベンズアミドの合成（実施例2）：
【化１４７】
2008521793.tif 000163
a）i）2、MeOH、NEt3、rflx、21時間ii）NaBH4、室温、6時間、98%；b）4、DIPEA、CH2Cl2、室温、12時間、98%；c）CF3COOH、CH2Cl2、室温、12時間、定量的；d）7、Na（OAc）3BH、CH3CN、室温、12時間、87%；e）H2/Pd-C、EtOAc、室温、12時間、88%；f）10、DIPEA、CH2Cl2、室温、12時間、80%。
【０１１７】
4-（4-ニトロ-ベンジルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（3）：4-アミノ-N-Boc-ピペリジンハイドロクロライド（1）（5.0g、21.12mmol）、4-ニトロベンズアルデヒド（2）（3.19g、21.12mmol）およびトリエチルアミン（2.9ml、21.12mmol）の溶液をメタノール（100ml）中に21時間還流し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（1.28g、33.79mmol）を室温にて添加した。攪拌を6時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加して、生成物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、オレンジ油として7.2g（98%）の3を得た。
【０１１８】
4-[（4-ニトロ-ベンジル）-（4-ペンチル-ベンゾイル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（5）：化合物3（7.65g、22.81mmol）をジクロロメタン（530ml）に溶解し、続いてHunigs塩基（DIPEA、8.84g、68.43mmol）を添加し、4-ペンチルベンゾイルクロライド（4）（4.81g；22.81 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌した、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いで、有機相を分離して、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、オレンジのガラス質の固体として12g（98%）の5を得た。
【０１１９】
N-（4-ニトロ-ベンジル）-4-ペンチル-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド（6）：化合物5（12.09g、23.72mmol）をジクロロメタン（270ml）に溶解して、トリフルオロ酢酸（27g、237.2mmol）を添加した。攪拌を12時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=7/1）によって精製して、黄色の泡として10g（定量的）の6を得た。
【０１２０】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-N-（4-ニトロ-ベンジル）-4-ペンチル-ベンズアミド（8）：化合物6（10g、24.8mmol）をアセトニトリル（120ml）に溶解し、続いてイソバレルアルデヒド（7）（2.57g、29.83mmol）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（8.43g、39.78mmol）を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌した。水を200ml添加して、生成物をジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=95/5）によって精製し、オレンジ粉末として10.34g（87%）の8を得た。
【０１２１】
N-（4-アミノ-ベンジル）-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（9）：化合物8（5g、10.42mmol）を酢酸エチル（170ml）に溶解して、Pd／C（1.87g、50wt%の水を含む10%）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温にて12時間勢いよく撹拌して、その後セライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール= 9.25/0.75）によって精製し、わずかに茶色の固体として4.1g（88%）の9を得た。
【０１２２】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-（4-（2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル）-アミノ-ベンジル）-ベンズアミド（11）：以下の反応は、平行化学環境において行った：化合物9（50mg、0.111mmol）をジクロロメタン（2ml）に溶解し、続いてHunigs塩基（DIPEA、43mg、0.333mmol）および酸塩化物10（2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル塩化物、21.2mg、0.111mmol）を添加した。反応混合物を室温にて12時間振盪した。溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル／ギ酸=1/1（1ml）に溶解して、調製用HPLCによって精製し、白色固体として35mg（52%）の11を得た。
【０１２３】
平行化学技術によって製造した全ての最終化合物をLC-MSによって解析した。ライブラリー化合物の5%を1H-NMRによって解析した。前駆体は、LC-MS、1H-NMRによって、および時折13C-NMRによって解析した。
【０１２４】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-[4-（5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル）-ベンジル]-ベンズアミド（実施例127）の合成：
【化１４８】
2008521793.tif 000164
【０１２５】
化合物18は、実施例2の製造のための合成プロトコルに記述した手順に従って製造した。
【０１２６】
N-[4-（N-ヒドロキシカルバミミドイル）-ベンジル]-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（20）：化合物18（9g、19.58mmol）をエタノール（40ml）に溶解し、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（1.5g、21.6mmol）および炭酸水素ナトリウム（1.81g、21.6mmol）を添加した。反応混合物を加熱して1時間還流した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を水（100ml）に溶解して、酢酸エチル（3×60ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、生成物20（5.8g、60%）を得て、これをさらに精製することなくその後の平行化学工程に使用した。
【０１２７】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-[4-（5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル）-ベンジル]-ベンズアミド（22）：安息香酸（21、24.4mg、0.2mmol）をDMF（1ml）に溶解して、TBTU（64.2mg、0.2mmol）、HOBt（5.4mg、0.04mmol）およびDIPEA（129mg、1mmol）を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、続いてDMF（3ml）に溶解した化合物20（98.5mg、0.2mmol）を添加した。攪拌を14時間続けた。次いで、反応混合物を110℃まで4時間加熱して、その後氷／水（20ml）に注いだ。生成物を酢酸エチル（3×15ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を調製用のHPLCによって精製し、化合物22（13mg、11%）を得た。
【０１２８】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-N-[4-（3-メチル-イソキサゾール-5-イル）-ベンジル]-4-ペンチル-ベンズアミドの合成（実施例144）：
【化１４９】
2008521793.tif 000165
【０１２９】
化合物27（4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（4-ペンチル-ベンゾイル）-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル）を上記した手順に従って製造し、化合物29のための出発原料および平行化学環境での類似誘導体として役立てた。
【０１３０】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-N-[4-（3-メチル-イソキサゾール-5-イル）-ベンジル]-4-ペンチル-ベンズアミド（29）：アセトンオキシム（28、44mg、0.6mmol））をTHF（1.2ml）に溶解して、0℃に冷却した。BuLi（0.83mlの1.6Mヘキサン溶液）を添加して、反応混合物を室温に1時間温め、続いて化合物27（98.5mg、0.2mmol）のTHF（2ml）溶液を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて14時間撹拌し、続いて濃硫酸（0.08ml）をゆっくりと添加して、攪拌を15分間続けた。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（4ml）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（3×4ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を調製用HPLCによって精製し、化合物29（15.4mg、15%）を得た。
【０１３１】
N-（4-シクロペンタンカルボニル-ベンジル）-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（実施例70）の合成：
【化１５０】
2008521793.tif 000166
【０１３２】
前駆体27は、上で記述した手順に従って製造した。
【０１３３】
化合物34：N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（4.03g、41.28mmol）をTH F67mlに溶解して、-78℃に冷却し、続いてBuLi（51.5ml 1.6Mヘキサン溶液、82.53mmol）を添加した。反応混合物を冷却することなく15分間撹拌し、次いで-78℃に再び冷却して、27（2.26g、4.59mmol）のTHF（25ml）溶液を添加した。生じる反応混合物を-78℃にてさらに90分間撹拌し、次いでその温度にてクエンチし、飽和塩化アンモニウム溶液（250ml）を添加した。生成物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；DCM/MeOH=9.25/0.75）、黄色の油として中間体34（4.0g、83%）を得た。
【０１３４】
N-（4-シクロペンタンカルボニル-ベンジル）-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（36、実施例70）：実施例70では、平行化学環境において製造した。中間体34（50mg、0.096mmol）をジエチルエーテル（0.5ml）に溶解して、-78℃に冷却し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロミド（35、過剰）を添加した。-78℃での攪拌を30分間続けた。次いで、反応混合物を室温に温め、攪拌を12時間続け、メタノール（1ml）を添加して、沈殿物を除去するために混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を調製用HPLCによって精製し、化合物36（14mg、27%）を得た。
【０１３５】
5-ペンチル-チオフェン-2-カルボン酸（45）の合成：
【化１５１】
2008521793.tif 000167
【０１３６】
BuLi（1.6Mヘキサン溶液、20.3ml、32.41mmol）を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。ジエチルエーテル（9.5ml）に溶解した2-ペンチルチオフェン（44）（5.0g、32.41mmol）をゆっくりと添加して、20分間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を1時間還流して、再び0℃に冷却した。反応混合物をジエチルエーテル中の固体のCO2の混合物に0℃にて注ぎ、攪拌を30分間続け、続いて水を添加して、さらに1時間攪拌した。次いで、濃HClを添加することによって、pHを2に合わせた。生成物を酢酸エチル（3×60ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル=1/1）によって精製し、化合物45（4.99g、88%）を得た。
【０１３７】
4-[（4'-メトキシカルボニル-ビフェニル-4-イルメチル）-（5-ペンチル-チオフェン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（46）の合成：
（ヘテロアリール-カルボン酸でのアミンのアシル化のための一般的方法を示す）
【化１５２】
2008521793.tif 000168
【０１３８】
化合物43（1.87g、9.422mmol）をジエチルエーテル（50ml）に溶解して、0℃に冷却し、続いて塩化オキサリル（5.02ml、59.36mmol）および5滴のDMFを添加した。反応混合物を0℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させ、CCl4（20ml）を添加して、減圧下で再び蒸発させた。完全に塩化オキサリルを除去するために、この手順を3回繰り返した。残渣をDCM（50ml）に溶解し、続いてDIPEA（4.84ml、28.26mmol）および化合物45（4.0g、9.42mmol）を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌し、次いで2M HCl／DCMの混合物に注いだ。有機層を分離して、水相をDCM（2×）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／メタノール=9.75/0.25）によって精製し、化合物46（5.78g、定量的）を得た。
【０１３９】
4-[（4'-メトキシカルボニル-ビフェニル-4-イルメチル）-（4-ペンチル-チオフェン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（51）の合成：（ヘテロアリールブロミドに対するソノガシラ反応およびその後の三重結合の単結合への還元のための一般的方法を示す）
【化１５３】
2008521793.tif 000169
【０１４０】
化合物48（4.38g、7.14mmol）をジイソプロピルアミン（12ml）に溶解した。ジクロロ-ビス-（ベンゾニトリル）パラジウム（1.1g、2.86mmol）、トリフェニルホスフィン（1.5g、2.86mmol）およびヨウ化銅（0.544g、2.86mmol）を添加して、混合物を窒素で10分間脱気し、続いてペンチン（49）（1.4ml、14.277mmol）を添加した。反応混合物を4時間還流し、次いで乾燥まで蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン=3/7）によって精製し、化合物50（3.96g、92%）を得た。
【０１４１】
化合物50（2.04g、3.4mmol）をメタノール（40ml）に溶解して、窒素雰囲気に置いた。触媒Pd-C（木炭上の10%、0.361g）を添加して、反応混合物を水素雰囲気下（1気圧）で室温にて40時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン= 4/6）によって精製して、生成物51（1.69g、83%）を得た。
【０１４２】
前駆体55は、同じ反応順序に従って適切な出発原料で製造した。
【０１４３】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（67）の合成：
【化１５４】
2008521793.tif 000170
【０１４４】
化合物66：ペンチルマグネシウムブロミドの溶液（1MのTHF溶液、64.6ml、64.6mmol）に、塩化亜鉛（1MのTHF溶液、70.5ml、70.5mmol）の溶液を室温にて添加して、攪拌を15分間続け、続いてビス-トリフェニルホスフィン パラジウム（II）ジクロライド（1.32g、1.84mmol）および5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（6g、32.3mmol）を添加した。攪拌を室温にて一晩続けた。塩酸（1Mの水溶液）をpH=4まで添加した。生成物をDCM（3×220ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／EtOAc=3/1）によって精製し、2.02g（28%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（66）を得た。LC-MS：tR =0.95min；[M+H]+=222.25。
【０１４５】
化合物67：エチルエステル 66（7.37g、33.3mmol）をMeOH（150ml）に溶解し、続いてNaOH水溶液（2M、53ml、106mmol）を添加した。反応混合物を室温にて2.5時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣水溶液にEtOAc（80ml）を添加し、続いてNaOH（10%、2×80ml）で抽出した。合わせた水層を、塩酸（1Mの水溶液）を添加することによってpH=5に酸性化した。生成物をEtOAc（2×250ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、5.53g（85%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（67）を得た。LC-MS：tR =0.66min；[M+H]+=194.16。
【０１４６】
4-（4-ブロモ-ベンジルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（69）の合成：
【化１５５】
2008521793.tif 000171
【０１４７】
典型的手順A）に従う：4-ブロモベンズアルデヒド（68）（3.9g、0.021mol）および1-Boc-4-アミノ-ピペリジン（5g、0.021mol）から7.23g（92%）の4-（4-ブロモ-ベンジルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（69）が得られた。LC-MS：tR =0.78min；[M+H]+=370.28。
【０１４８】
4-[（4-ブロモ-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（70）の合成：
【化１５６】
2008521793.tif 000172
【０１４９】
カルボン酸67（575mg、2.97mmol）をDCM（45ml）に溶解し、続いてTBTU（956mg、2.98mmol）およびDIPEA（1.05g、8.12mmol）を添加した。攪拌を室温にて5分間続け、続いてアミン69（1g、2.7mmol）を添加した。攪拌を室温にて90分間続けた。有機溶媒を減圧下で除去して、水（60ml）を添加して、続いてEtOAc（3×60ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（2×70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘプタン=1/1）によって精製し、1.27g（86%）の4-[（4-ブロモ-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（70）を得た。LC-MS：tR =1.13min；[M+H]+=544.44。
【０１５０】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-ブロモ-ベンジル）-ピペリジン-4-イル-アミドトリフルオロアセテート（71）の合成：
【化１５７】
2008521793.tif 000173
【０１５１】
化合物70（1.27g、2.33mmol）をDCM（20ml）に溶解して、0℃に冷却し、続いてTFA（3.9g、34.9mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃にて2時間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をHVにて乾燥させ、1.29g（定量的収率）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-ブロモ-ベンジル）-ピペリジン-4-イル-アミドトリフルオロアセテート（71）を得た。LC-MS：tR =0.84min；[M+H]+=446.35。
【０１５２】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-ブロモ-ベンジル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（72）の合成：
【化１５８】
2008521793.tif 000174
【０１５３】
典型的手順D）に従う：化合物71（1.03g、2.33mmol）を5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-ブロモ-ベンジル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（72）に変換した（1.2g；定量的収率）。LC-MS：tR =0.96min；[M+H]+=516.48。
【０１５４】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（3'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（74）の合成：
【化１５９】
2008521793.tif 000175
【０１５５】
アリールブロミド72（100mg、0.194mmol）をi-プロパノール／トルエン（1/1、2ml）の混合物に溶解し、続いて炭酸カリウム（2M、0.5ml）およびボロン酸73（31mg、0.21mmol）の水溶液を添加した。混合物を5分間アルゴンで脱気し、次いで85℃まで加熱してテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（6.7mg、0.006mmol）を添加した。加熱を2時間続け、続いて室温に冷却し、水を添加（2ml）し、EtOAc（3×1.5ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製して、62.2mg（61%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（3'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（74、実施例166）を得た。LC-MS：tR =0.98min；[M+H]+=526.24。
【０１５６】
実施例165〜183は、この手順に従って製造した。
【０１５７】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-[4-（3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-イル）-ベンジル]-アミド（76）の合成：
【化１６０】
2008521793.tif 000176
【０１５８】
アリールブロミド72（45mg、0.087mmol）をジオキサン（1ml）に溶解し、続いてナトリウムtert.-ブトキシド（12mg、0.122mmol）およびピペラジン誘導体75（17.66mg、0.105mmol）を添加した。混合物をアルゴンで脱気して、110℃に加熱し、続いて触媒SK-CC02-A（1mg、0.002mol）を添加した。混合物を110℃にて30分間撹拌し、室温に冷却して、水（2ml）を添加し、続いてEtOAc（3×1ml）で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCによって精製し、27mg（52%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-[4-（3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-イル）-ベンジル]-アミド（76、実施例192）を得た。LC-MS：tR =0.76min；[M+H]+=597.28.
【０１５９】
実施例184〜193は、この手順に従って製造した。
【０１６０】
4-[（4-メトキシカルボニル-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（77）の合成：
【化１６１】
2008521793.tif 000177
【０１６１】
化合物70の製造のために記述した手順に従って、アミン24（1.5g、4.3mmol）を酸67（915mg、4.73mmol）と反応させて、1.93g（86%）の4-[（4-メトキシカルボニル-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（77）を得た。LC-MS：tR =1.09min；[M+H]+=524.3。
【０１６２】
4-{[（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-ピペリジン-4-イル-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート（78）の合成：
【化１６２】
2008521793.tif 000178
【０１６３】
化合物71の製造のために記述した手順に従って、誘導体77（1.93g、3.69mmol）を脱保護し、1.95g（定量的収率）の4-{[（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-ピペリジン-4-イル-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート（78）を得た。LC-MS：tR =0.80min；[M+H]+=424.39。
【０１６４】
4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル（79）の合成：
【化１６３】
2008521793.tif 000179
【０１６５】
化合物72の製造のために記述した手順に従って、前駆体78（1.56g、3.69mmol）をイソバレルアルデヒド（318mg、3.69mmol）と反応させ、1.81g（定量的収率）の4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル（79）を得た。LC-MS：tR =0.93min；[M+H]+=494.54。
【０１６６】
4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-メチル}-安息香酸（80）の合成：
【化１６４】
2008521793.tif 000180
【０１６７】
メチルエステル79（1.17g、2.39mmol）をメタノール（30ml）に溶解し、続いてリチウムヒドロキシド（水酸化物）溶液（2M、4.83ml）を添加し、反応混合物を室温にて14時間攪拌した。混合物のpHを5に合わせるためにクエン酸溶液（10%）を添加して、メタノールを減圧下で蒸発させた。残りの水層をEtOAc（2×60ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、白色粉末として1.03g（89%）の4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（5-フェニル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-メチル}-安息香酸（80）の合成を得た。LC-MS：tR =0.82min；[M+H]+=480.38。
【０１６８】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[4-（2,6-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル）-ベンジル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（81）の合成：
【化１６５】
2008521793.tif 000181
【０１６９】
酸80（50mg、0.104mmol）をアセトニトリル（1ml）に溶解し、続いてTBTU（36.8mg、0.115mmol）およびDIPEA（40.49mg、0.313mmol）を添加した。攪拌を5分間続けた。2,6-ジフルオロ-ベンジルアミン（17mg、0.115mmol）を添加して、攪拌を16時間続けた。反応混合物を濾過して、調製用HPLCによって直接精製し、31.5mg（50%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[4-（2,6-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル）-ベンジル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（81、実施例223）を得た。LC-MS：tR =0.94min；[M+H]+=605.54。
【０１７０】
実施例199〜209および222〜225は、この手順に従って製造した。
【０１７１】
4-[（4-シアノ-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（82）の合成：
【化１６６】
2008521793.tif 000182
【０１７２】
化合物77の製造のために記述した手順に従って、誘導体15（200mg、0.634mmol）を酸67（135mg、0.698mmol）と反応させ、263mg （84%）の4-[（4-シアノ-ベンジル）-（5-ペンチル-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（82）を得た。LC-MS：tR =1.09min；[M+H]+=491.65。
【０１７３】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-シアノ-ベンジル）-ピペリジン-4-イル-アミドトリフルオロアセテート（83）の合成：
【化１６７】
2008521793.tif 000183
【０１７４】
化合物78の修復のために記述した手順に従って、誘導体82（2.0g、4.08mmol）を脱保護し、2g（定量的収率）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-シアノ-ベンジル）-ピペリジン-4-イル-アミドトリフルオロアセテート（83）を得た。LC-MS：tR =0.81min；[M+H]+=391.34。
【０１７５】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-シアノ-ベンジル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（84）の合成：
【化１６８】
2008521793.tif 000184
【０１７６】
化合物72の製造のために記述した手順に従って、前駆体83（1.595g、4.084mmol）をイソバレルアルデヒド（351mg、4.084mmol）と反応させ、1.88g（定量的収率）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸（4-シアノ-ベンジル）-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（84）を得た。LC-MS：tR =0.91min；[M+H]+=461.51。
【０１７７】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[4-（N-ヒドロキシ-カルバミミドイル）-ベンジル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（85）の合成：
【化１６９】
2008521793.tif 000185
【０１７８】
ニトリル84（2.17g、4.71mmol）をエタノール（40ml）に溶解し、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（1.14g、16.48mmol）および炭酸水素ナトリウム（1.38g、16.48mmol）を添加した。反応混合物を16時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させて、水（30ml）を添加した。生成物をEtOAc（5×40ml）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／DCM=1/9）によって精製し、1.05g （45.2%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[4-（N-ヒドロキシ-カルバミミドイル）-ベンジル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミド（85）を得た。LC-MS：tR =0.73min；[M+H]+=494.50。
【０１７９】
5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-[4-（5-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル）-ベンジル]-アミド（87）の合成：
【化１７０】
2008521793.tif 000186
【０１８０】
3-ピリジルカルボン酸（86）（18.7mg、0.152mmol）をDMF（1ml）に溶解した。TBTU（65mg、0.203mmol）、HOBt（3.1mg、0.02mmol）およびDIPEA（39mg、0.304mmol）を添加して、攪拌を10分間続け、続いて化合物85（50mg、0.101mmol）を添加した。攪拌を室温にて16時間続け、続いて反応混合物を90℃に1時間加熱した。水（2ml）を添加して、生成物をEtOAc（3×2ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製物質を調製用HPLCによって精製し、34mg（58%）の5-ペンチル-ピリジン-2-カルボン酸[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-[4-（5-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル）-ベンジル]-アミド（87、実施例194）を得た。LC-MS：tR =0.97min；[M+H]+=581.59。
【０１８１】
実施例194〜198は、この手順に従って製造した。
【０１８２】
[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（91）の合成：
【化１７１】
2008521793.tif 000187
【０１８３】
典型的手順D）に従って、化合物88（10g、50mmol）をイソバレルアルデヒド（4.3g、50mmol）と反応させ、12.39g （92%）の[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（91）を得た。LC-MS：tR =0.70min；[M+H]+=271.32。
【０１８４】
1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イルアミンハイドロクロライド（90）の合成：
【化１７２】
2008521793.tif 000188
【０１８５】
化合物89（12g、44.4mmol）をDCM（130ml）に溶解して、0℃に冷却し、続いてHClのジオキサン（4M、130ml）溶液を添加した。反応混合物を0℃にて90分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、白色固体として9.61g （82%）の1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イルアミンハイドロクロライド（90）を得た。LC-MS：tR=0.21min；[M+H]+ピークは検出されなかった。
【０１８６】
[5-（3,4-ジクロロ-フェニル）-フラン-2-イルメチル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミン（92）の合成：
【化１７３】
2008521793.tif 000189
【０１８７】
典型的手順A）に従って、化合物90（500mg、2.06mmol）をアルデヒド91（511mg、2.06mmol）と反応させ、813mg（定量的収率）の [5-（3,4-ジクロロ-フェニル）-フラン-2-イルメチル]-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-アミン（92）を得た。LC-MS：tR =0.73min；[M+H]+=395.35。
【０１８８】
N-[5-（3,4-ジクロロ-フェニル）-フラン-2-イルメチル]-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（93）の合成：
【化１７４】
2008521793.tif 000190
【０１８９】
典型的手順B）に従って、化合物（92）（82.56mg、0.209mmol）を酸クロリド4（40mg、0.19mmol）と反応させ、73.5mg（68%）のN-[5-（3,4-ジクロロ-フェニル）-フラン-2-イルメチル]-N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-ベンズアミド（93、実施例220）を得た。LC-MS：tR =1.03min；[M+H]+=569.19。
【０１９０】
実施例210〜221は、この手順に従って製造した。
【０１９１】
4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（4-ペンチル-ベンゾイル）-アミノ]-メチル}-安息香酸アミド（94）の合成：
【化１７５】
2008521793.tif 000191
【０１９２】
化合物30（2.5g、5.26mmol）をDMF（100ml）に溶解して、PyBOP（3.01g、5.78mmol）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、0℃に冷却し、続いてDIPEA（2.92g、22.6mmol）および塩化アンモニウム（563mg、10.52mmol）を添加した。次いで、反応混合物を室温にて2時間撹拌し、水（100ml）を添加して、生成物をEtOAc（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／DCM = 1/9）によって精製し、白色固体として2.6g（定量的収率）の4-{[[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-（4-ペンチル-ベンゾイル）-アミノ]-メチル}-安息香酸アミド（94）を得た。LC-MS：tR =0.88min；[M+H]+=478.47。
【０１９３】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-（4-チオ-カルバモイル-ベンジル）-ベンズアミド（95）の合成：
【化１７６】
2008521793.tif 000192
【０１９４】
一級アミド誘導体94（2.51g、5.26mmol）を乾燥THF（50ml）に溶解して、0℃に冷却し、続いてLawesson試薬（1.06g、2.63mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて2時間および室温にて16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／DCM = 5/95）によって精製して、緑の固体として1.29g （49%）のN-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-（4-チオ-カルバモイル-ベンジル）-ベンズアミド（95）を得た。LC-MS：tR =0.91min；[M+H]+=494.5。
【０１９５】
N-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-[4-（4-トリ-フルオロメチル-チアゾール-2-イル）-ベンジル]-ベンズアミド（96）の合成：
【化１７７】
2008521793.tif 000193
【０１９６】
チオアミド95（50mg、0.101mmol）を1,2-ジメトキシエタン（1ml）に溶解して、炭酸水素カリウム（potassium hydrogen carbonate）（81mg、0.81mmol）を添加して、攪拌を室温にて10分間続け、続いて3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（60mg、0.304mmol）を添加し、攪拌を室温にて30分間続けた。反応混合物を0℃に冷却して、予め形成した2,6-ルチジン（86.8mg、0.81mmol）およびTFAA（85mg、0.405mmol）の1,2-ジメトキシエタン（0.5ml）溶液に添加した。攪拌を0℃にて75分間続け、HCl水溶液（1M、1.5ml）を添加して、生成物をDCM（3×2ml）と共に蒸発させた。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCによって精製し、31mg（52%）のN-[1-（3-メチル-ブチル）-ピペリジン-4-イル]-4-ペンチル-N-[4-（4-トリ-フルオロメチル-チアゾール-2-イル）-ベンジル]-ベンズアミド（96、実施例229）を得た。LC-MS：tR =1.01min；[M+H]+=586.41。
【０１９７】
実施例229〜232は、この手順に従って製造した。
【０１９８】
特許出願の以下の部分において実施例として言及した最終化合物は、上記した合成プロトコルの適切な組み合わせによって、またはさらに上で引用した文献手順を適用することによって製造することができる。
【０１９９】
b）実施例：
【０２００】
【表１−１】
2008521793.tif 000194
【０２０１】
【表１−２】
2008521793.tif 000195
【０２０２】
【表１−３】
2008521793.tif 000196
【０２０３】
【表２】
2008521793.tif 000197
【０２０４】
【表３】
2008521793.tif 000198
【０２０５】
【表４】
2008521793.tif 000199
【０２０６】
【表５】
2008521793.tif 000200
【０２０７】
【表６】
2008521793.tif 000201
【０２０８】
【表７】
2008521793.tif 000202
【０２０９】
【表８】
2008521793.tif 000203
【０２１０】
【表９】
2008521793.tif 000204
【０２１１】
【表１０】
2008521793.tif 000205
【０２１２】
【表１１】
2008521793.tif 000206
【０２１３】
【表１２】
2008521793.tif 000207
【０２１４】
【表１３】
2008521793.tif 000208
【０２１５】
【表１４】
2008521793.tif 000209
【０２１６】
【表１５】
2008521793.tif 000210
【０２１７】
【表１６】
2008521793.tif 000211
【０２１８】
【表１７】
2008521793.tif 000212
【０２１９】
【表１８】
2008521793.tif 000213
【０２２０】
【表１９】
2008521793.tif 000214
【０２２１】
【表２０】
2008521793.tif 000215
【０２２２】
プラスメプシンII & IVおよびヒトカテプシンD & Eに対する蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）アッセイ法：
アッセイ条件は、文献の報告に従って選択してある。FRETアッセイ法は、白いポリソーププレート（Fluoronunc, cat n° 264 572）において37℃にて80μlの最終体積で行う。アッセイ緩衝液は、50mM酢酸ナトリウムpH 5、12.5%（w/v）グリセロールおよび0.1%（w/v）BSAで構成される。反応は、以下の成分からなる：1μM〜8μl酵素の終濃度に対する60μlアッセイ緩衝液、4μl阻害剤（DMSO溶液）および8μl基質（BACHEMからのM-2120）（プラスメプシンII、プラスメプシンIVまたはカテプシンEは、アッセイチューブあたり0.015μg/mlの最終量に、カテプシンDは、アッセイチューブあたり0.05μg/mlの最終量に）。阻害剤は、希釈プレートにおいてDMSOに事前に希釈し、6つの濃度を複製して調製する。化合物は、通常、1nM〜100μMで終濃度を変化して試験する。基質は、50% DMSO-50% アッセイ緩衝液を使用して希釈し、酵素は、アッセイ緩衝液を使用して希釈する。次いで、混合物を37℃にて3時間インキュベートし、蛍光は、それぞれ355および520nmの励起および発光フィルターを使用して、1および3時間においてBMGからのFluoroStar Galaxyで決定する。
【０２２３】
全ての試験物質の自己蛍光を、基質および酵素の非存在下でのアッセイ緩衝液において決定し、この値を最終シグナルから減算する。
【０２２４】
化合物の阻害活性は、最大（阻害されない）酵素活性の50%を阻害する化合物の濃度を表すIC50として表してある。
【０２２５】
表：選択した実施例のIC50値：
【表２１】
2008521793.tif 000216
【０２２６】
インビトロでの抗マラリア活性：熱帯熱マラリア原虫インビトロアッセイ法
熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、[3H]ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して決定する。クロロキンおよびピリメタミンに耐性の1つの株（熱帯熱マラリア原虫K1）をアッセイ法に使用し、全ての試験化合物を標準薬クロロキン（sigma C6628）およびアルテミシニン（sigma-36、159-3）との活性について比較する。化合物をDMSO中に1mMに希釈し、HEPES（5.94g/L）、NaHCO3（2.1g/L）、ネオマイシン（100U/mL）、Albumax（5g/L）および2.5% ヘマトクリットにて洗浄したヒト赤血球（0.3% 寄生虫血症）を補ったヒポキサンチンを含まないRPMI 1640培地中でインキュベートした寄生虫培養に添加する。それぞれの薬物の7回の段階倍加希釈を96ウェルのマイクロタイタープレートに調製し、37℃；4% CO2、3% O2、93% N2にて増湿雰囲気においてインキュベートした。
【０２２７】
48時間後に、50μlの[3H]ヒポキサンチン（0.5μCi）をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに24時間インキュベートする。次いで、プレートをBetaplate細胞ハーベスター（Wallac）で収集し、蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを10mLのシンチレーション液体と共にプラスチック箔に挿入し、Betaplate液体シンチレーションカウンターでカウントする。IC50値をMicrosoft Excelを使用してS字阻害曲線から算出する。
【０２２８】
インビボでの抗マラリア有効性研究
P.ベルゲイ（P. berghei）株GFP-ANKA（2×107個の寄生赤血球を含む0.2mLのヘパリン処置した塩類溶液懸濁液）を0日に静脈内感染する3匹の雌NMRIマウス（20〜22g）の群について、インビボでの抗マラリア活性を評価する。対照マウスにおいて、寄生虫血症により、典型的には感染の3日後までにおよそ40%まで上昇するが、対照マウスでは、感染の5日〜7日後の間に死亡する。化合物で処置したマウスに対して、3mg/mLの化合物を含む水性ゼラチン媒体中に、または5mg/mLを含むトゥイーン80／エタノール（7%／3%）中に、化合物を処方する。
【０２２９】
化合物は、2回続けて1日2回の投薬として（BID）（2×75mg/kgのBID、感染の24および48時間後に）、または4回続けて1日量として（4×10mg/kgまたは4×50mg/kg、感染の3、24、48および72時間後に）のいずれかで、腹膜内に、または皮下に投与する。2回のBID用量処方計画では、最後の薬物療法の24時間後に、1μlの尾部血液を採取し、1mLのPBS緩衝液に再懸濁して、100000個の赤血球を計数することによって寄生虫血症をFACScan（Becton Dickinson）で決定する。4回用量処方計画についての尾部血液試料は、感染の4日後に処理する。活性は、対照と処置群間の平均値の相違として算出し、対照群と比較したパーセントとして表す。0.1%より低い寄生虫血症については、FACSゲート内の寄生虫の存在を目で確認する。また、化合物で処置した感染マウスの生存日数をそれぞれの化合物について記録する。30日間生存するマウスは、寄生虫血症について確認し、その後安楽死させる。化合物は、動物が検出可能な寄生虫を伴わずに感染後30日まで生存する場合に、治療的であるとみなす。