(57)【要約】本発明は、結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素、並びにこれを製造するための方法に関する。さらに、本発明は、前記結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の単独またはその他の化合物と組み合わせた使用に関する。さらに、本発明は、医薬組成物の製造における、前記結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性のものとしての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の製剤に関する。また、本発明は、神経ホルモンアンタゴニストとしての製剤におけるこのような硫酸塩の使用に関する。
2008515877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学量論的に定義された結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項２】
硫酸塩三水和物である、式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項３】
硫酸塩二水和物である、式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素 。
【請求項４】
図1に図示したとおりのX線粉末回折パターンを有する請求項2に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項５】
図2に図示したとおりのX線粉末回折パターンを有する請求項2に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項６】
図3に図示したとおりのX線粉末回折パターンを有する請求項3に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項７】
そのX線粉末回折パターンにおいて、表1に示した回折（2θ）角度にピークを示す、請求項2に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項８】
そのX線粉末回折パターンにおいて、表3に示した回折（2θ）角度にピークを示す、請求項2に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項９】
そのX線粉末回折パターンにおいて、表5に示した回折（2θ）角度にピークを示す、請求項3に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項１０】
以下に示したとおりの空間群および座標を有する、請求項2に記載の結晶形の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素：
式C25 H38 N4 O9 S1
結晶族            単斜晶  空間群  P 1 21/c 1
a  9.90180（10）    α    90.02
b  11.62120（10）   β    92.1147（5）
c  24.4348（2）     γ    90.02。
座標
S1  5   0.61225   0.30855   0.69926   1.00000   0.02322   0.02464 0.02313   0.00167   0.00063   0.00177
O2  4   0.75650   0.31402   0.71730   1.00000   0.02586   0.03254 0.02979   0.00278  -0.00447   0.00256
O3  4   0.58955   0.38261   0.65118   1.00000   0.03122   0.04462 0.03211   0.01219  -0.00409   0.00430
O4  4   0.57966   0.18851   0.68588   1.00000   0.03488   0.02929 0.04629  -0.00599   0.00578  -0.00161
O5  4   0.52793   0.35026   0.74402   1.00000   0.03548   0.03517 0.03507  -0.00384   0.01084  -0.00025
C6  1   1.06055   0.14970   0.64896   1.00000   0.02454   0.02130 0.02257   0.00206   0.00058  -0.00056
C7  1   1.12232   0.24424   0.61313   1.00000   0.03172   0.02449 0.02891   0.00194   0.00403  -0.00495
C8  1   1.11753   0.21849   0.55275   1.00000   0.02995   0.02402 0.02877   0.00430   0.00426  -0.00571
C9  1   1.21317   0.14730   0.52949   1.00000   0.03226   0.02742 0.03788   0.00418   0.00723  -0.00204
C10  1   1.20706   0.12488   0.47335   1.00000   0.05040   0.02742 0.04308  -0.00375   0.01655  -0.00362
C11  1   1.10561   0.17362   0.44020   1.00000   0.05518   0.03689 0.03007  -0.00216   0.00308  -0.01324
C12  1   1.01004   0.24365   0.46248   1.00000   0.03887   0.03909 0.03499   0.00696  -0.00108  -0.00786
C13  1   1.01638   0.26594   0.51861   1.00000   0.03167   0.03385 0.03080   0.00592   0.00465  -0.00114
C14  1   1.06064   0.19260   0.70839   1.00000   0.02371   0.02675 0.02450  -0.00049  -0.00073  -0.00262
C15  1   0.99245   0.10870   0.74596   1.00000   0.02345   0.02899 0.02040   0.00092  -0.00158   0.00013
N16  3   0.84909   0.08816   0.72582   1.00000   0.02198   0.02239 0.02046   0.00057   0.00103  -0.00159
C17  1   0.84692   0.03907   0.66903   1.00000   0.02489   0.02614 0.02038  -0.00248   0.00158  -0.00282
C18  1   0.91619   0.12027   0.62983   1.00000   0.02443   0.02694 0.02117   0.00136   0.00007  -0.00088
C19  1   0.77287   0.01423   0.76410   1.00000   0.02965   0.02321 0.02425   0.00293   0.00416  -0.00174
C20  1   0.72630   0.08309   0.81299   1.00000   0.03694   0.02660 0.02164   0.00124   0.00755  -0.00374
N21  3   0.65520   0.00988   0.84999   1.00000   0.03150   0.03283 0.01998   0.00113   0.00270  -0.00819
C22  1   0.70082  -0.00650   0.90231   1.00000   0.02529   0.02356 0.02126  -0.00087   0.00274  -0.00165
N23  3   0.61239  -0.07503   0.93170   1.00000   0.02335   0.02555 0.02022   0.00053   0.00116  -0.00338
C24  1   0.62202  -0.09992   0.98648   1.00000   0.02275   0.02173 0.02082  -0.00006   0.00294   0.00242
C25  1   0.52400  -0.17760   1.00846   1.00000   0.02295   0.02371 0.02385   0.00080   0.00346   0.00286
C26  1   0.53177  -0.20051   1.06518   1.00000   0.02457   0.02575 0.02287   0.00108   0.00249   0.00319
N27  3   0.63200  -0.14985   1.09755   1.00000   0.02772   0.03166 0.01952   0.00063   0.00208   0.00192
C28  1   0.72600  -0.08148   1.07716   1.00000   0.02478   0.03071 0.02230  -0.00180   0.00144   0.00249
C29  1   0.72175  -0.05396   1.02179   1.00000   0.02536   0.02706 0.02325   0.00002   0.00233  -0.00077
C30  1   0.83455  -0.03727   1.11567   1.00000   0.03160   0.04595 0.02380  -0.00433  -0.00394  -0.00283
C31  1   0.44021  -0.27599   1.08943   1.00000   0.03315   0.03296 0.02721   0.00431    0.00675   0.00116
C32  1   0.34335  -0.33018   1.05725   1.00000   0.03354   0.03358 0.03909   0.00468   0.00903  -0.00618
C33  1   0.33499  -0.30941   1.00057   1.00000   0.03129   0.03472 0.03698   0.00074   0.00063  -0.00758
C34  1   0.42228  -0.23517   0.97654   1.00000   0.02790   0.02945 0.02830   0.00056   0.00076  -0.00283
O35   4   0.80651   0.03300   0.92140   1.00000   0.03090   0.04063 0.02968   0.00500 0.00135  -0.01196
O36  4   1.13670   0.04565   0.64500   1.00000   0.02594   0.02489 0.02898   0.00159   0.00165   0.00240
O37  4   0.35801   0.20143   0.79365   1.00000   0.04596   0.05690 0.02594   0.00553   0.00357  -0.01359
O38  4   0.62759   0.54632   0.79414   1.00000   0.03006   0.03907 0.05616  -0.01265  -0.00524   0.00291
O39  4   0.90339   0.32234   0.81772   1.00000   0.05421   0.02870 0.04454  -0.00971  -0.01512   0.00371。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の製造方法であって、以下を含む方法：
a. 式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と有機溶媒とを混合して、硫酸の水溶液もしくは硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加し、混合物を撹拌すること；または
b. 式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と、有機溶媒と水との混合物とを混合して、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加して、混合物を撹拌すること；または
c. 固体としての、もしくは有機溶媒と水との混合物に溶解した式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること；または
d. 固体としての、もしくは有機溶媒に溶解した式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること；または
e. 定義されていない硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素水和物を、水中で、水と有機溶媒との混合物中で攪拌することによって、または制御された相対湿度の雰囲気に曝露することによって水和すること。
【請求項１２】
請求項11に記載の方法によって得られる硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素。
【請求項１３】
請求項1〜10または12のいずれか1項に記載の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と不活性キャリア物質とを含む組成物。
【請求項１４】
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、口峡炎もしくは心筋虚血症、鬱血性心不全、心不全、心臓不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎障害、結合組織病、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高所肺水腫、レイノー症候群、門脈圧高進、甲状腺の機能障害、肺水腫、肺性高血圧もしくは肺線維症を含む、ウロテンシンIIもしくはウロテンシンII受容体の調節不全と関連する障害または血管もしくは心筋機能障害と関連する障害の治療のための、請求項1〜10または12いずれか1項に記載の化合物と通常のキャリア物質およびアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
バルーンもしくはステント血管形成術後の再狭窄を含む障害の治療のための、癌、前立腺肥大症、勃起障害、聴覚損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌形赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の療法および予防、血管もしくは心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、耽溺、精神分裂症、アルツハイマー病、不安症、強迫性行動、癲癇性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療のための、請求項1〜10または12いずれか1項に記載の化合物と通常のキャリア物質およびアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１６】
高血圧症治療、アテローム性動脈硬化症、口峡炎もしくは心筋虚血症、鬱血性心不全、心不全、心臓不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎障害、結合組織病、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高度肺水腫、レイノー症候群、門脈圧高進、甲状腺の機能障害、肺水腫、肺性高血圧もしくは肺線維症、バルーンもしくはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大症、勃起障害、聴覚損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌形赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の療法および予防、血管もしくは心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、耽溺、精神分裂症、アルツハイマー病、不安症、強迫性行動、癲癇性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療のためのその他の薬理活性化合物と組み合わせた、請求項1〜10または12〜13のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物の使用。
【請求項１７】
ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、バソプレッシンアンタゴニスト、β‐アドレナリン作動性アンタゴニスト、α-アドレナリン作動性アンタゴニスト、バソプレッシンアンタゴニスト、TNFαアンタゴニストまたはペルオキシゾーム増殖因子活性化因子受容体モジュレーターを含むその他の薬理活性化合物と組み合わせた、請求項1〜10または12〜13のいずれか1項の1つまたは複数の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項13〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することによって、請求項14〜16のいずれか1項に与えられた障害に罹患している患者を治療する方法。
【請求項１９】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の結晶部分と、請求項1〜10のいずれか1項に記載の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の非晶質部分とを合計100%まで含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素に、およびその製造のための方法に関する。さらに、本発明は、前記結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の単独またはその他の化合物と組み合わせた使用に関する。また、本発明は、ウロテンシン-IIアンタゴニストとして有用な、前記結晶性で、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と不活性キャリア物質とを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素、並びに遊離塩基としてこれを製造するための方法は、国際公開公報第2004026836号から既知である（特許文献１）。式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素は、強力なウロテンシンII受容体アンタゴニストであることが示されている(非特許文献１。
【０００３】
【化１】
2008515877.tif 000003
【０００４】
I
遊離塩基としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素は、これが吸湿性であること、より高温およびより高湿度におけるその変色、並びにこれらの条件下でこれが物質ケークに固まってしまう点で不都合があった。従って、前記遊離塩基としての式Iの化合物は、医薬品製剤における取り扱いが容易でなかったため、これは、医薬品として適してない。加えて、前記式Iの化合物の大規模な生成および貯蔵も、前述の特性のために問題になる。
【０００５】
【特許文献１】国際公開公報第2004026836号
【非特許文献１】Martine Clozel et al. in J. Pharmcol. Exp. Ther. 2004, 311, 204-212
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、医薬品、医薬品製剤、大規模な生成および貯蔵のために適した改善された特性を示す、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の結晶形の式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素を提供することである。
【０００７】
本発明は、硫酸塩三水和物としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素に関する。式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の硫酸塩は、[Martine Clozel et. al., J Pharmacol Exp Ther. 2004； DOI：10.1124/jpet.104.068320]によって記述されているが、その製造のための手順は、開示されていなかった。
【０００８】
また、本発明は、硫酸塩二水和物としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素に関する。
【０００９】
また、本発明は、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の製造方法であって、以下を含む方法に関する：
a）式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と有機溶媒とを混合して、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加し、混合物を撹拌すること；または
b）式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と、有機溶媒と水との混合物とを混合して、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加して、混合物を撹拌すること；または
c）固体としての、もしくは有機溶媒と水との混合物に溶解した式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること；または
d）固体としての、もしくは有機溶媒に溶解した式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること；または
e）定義されていない硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素水和物を水中で、水と有機溶媒との混合物中で攪拌することによって、または制御された相対湿度の雰囲気に曝露することによって水和すること。
【００１０】
本方法の好ましい態様によれば、式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素の硫酸塩は、硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物である。
【００１１】
さらに、本発明は、上述された方法によって得られる、化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、上述のような化学量論的に定義され、かつ非吸湿性の硫酸塩としての式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素と不活性キャリア物質とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、上述のような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩およびこれらの医薬としての使用に関する。
【００１４】
これらがウロテンシンIIの作用を阻害する能力のために、上述のような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩は、血管狭窄、増殖またはウロテンシンIIの作用と関連したその他の疾患状態の増大と関連した疾患の治療のために使用することができる。このような疾患の例は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、口峡炎もしくは心筋虚血症、鬱血性心不全、心不全、心臓不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎障害、結合組織病、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高所肺水腫、レイノー症候群、門脈圧高進、甲状腺機能障害、肺水腫、肺性高血圧、または肺線維症である。また、これらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防のために、癌、前立腺肥大症、勃起障害、聴覚損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌形赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病の療法および予防合併症、血管もしくは心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、耽溺、精神分裂症、アルツハイマー病、不安症、強迫性行動、癲癇性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害、神経変性疾患、並びにウロテンシンIIまたはウロテンシンII受容体の調節不全に関連したその他の疾患の治療のために使用することができる。
【００１５】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、ドラゼー、ゼラチンカプセル、乳剤、溶液または懸濁液として、スプレーおよびエアロゾルのような経鼻形態で、または坐薬の形態で直腸に投与してもよい。また、上述のような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩は、筋肉内、非経口的、または静脈内の形態で、たとえば注射用溶液の形態で投与してもよい。
【００１６】
これらの医薬組成物は、上述のような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩を、乳糖、トウモロコシもしくはこれらの誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれらの物質の塩のような医薬品工業において通常の無機および／または有機賦形剤と組み合わせて含んでいてもよい。
【００１７】
ゼラチンカプセル植物油のためには、蝋、脂肪、液体または半分液体のポリオールなどを使用してもよい。溶液およびシロップ剤の製造のためには、たとえば水、ポリオール、ショ糖、グルコースなどが使用される。注射剤は、たとえば水、ポリオール、アルコール、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームその他を使用することによって製造される。座薬は、天然または水素化された油、蝋、脂肪酸（脂肪）、液体または半分液体のポリオールなどを使用することによって製造される。
【００１８】
組成物は、添加防腐剤、安定性を改善する物質、粘性を改善または調節する物質、溶解度を改善する物質、甘味料、色素、味を改善する化合物、浸透圧変化のための塩、緩衝液、抗酸化剤などを含んでいてもよい。
【００１９】
また、上述のような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩は、1つまたは複数のその他の治療的に有用な物質と、たとえばフェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのようなαおよび-β遮断薬と；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどのような血管拡張薬と；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのようなカルシウム拮抗薬と；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤と；ピナシジルクロマカリムなどのようなカリウムチャネル活性化因子と；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンテルミサルタンおよびタソサルタンなどのようなアンジオテンシン受容体アンタゴニストと；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどのような利尿薬と；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどのような交感神経遮断薬と；ボセンタン、クラゾセンタン（clazosentan）、テゾセンタン（tezosentan）、ダルセンタン（darusentan）、アトラセンタン、エンラセンタン（enrasentan）またはシタキセンタン（sitaxsentan）などのようなエンドセリン受容体アンタゴニストと；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどのような抗高脂血症薬と；および高血圧、血管疾患または上に列記したその他の障害を治療するために役立つその他の治療と組み合わせて使用される。
【００２０】
投薬量は、広範な限度内で変更してもよいが、具体的状況に適応させるべきである。一般に、経口形態で毎日与えられる投薬量は、約70kgの体重の成人あたり約3mg〜約3gの間、好ましくは約5mg〜約1gの間、特に好ましくは10mgから300mg間であるべきである。投薬量は、好ましくは1日あたり同量の1〜3回用量で投与されるべきである。通常、子供では、体重および年齢に適応したより低い用量を受けるべきである。
【００２１】
また、本発明は、上述したような1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素塩の非晶質部分を含む組成物に関する。
【００２２】
「結晶化度」または「結晶性」という用語は、非結晶物質と比較して結晶性物質の部分を記述するために使用され、たとえばX線回折パターンにおける線形およびバックグラウンド強度によって推定される。
【００２３】
これらの方法によれば、90%〜100%の結晶化度が推定される。より好ましい態様において、結晶化度は、92%〜100%の範囲内である。最も好ましい態様において、結晶化度は、95%〜100%の範囲内である。
【００２４】
本発明の中で使用される「有機溶媒」という用語は、C1-4-アルカノール （CH3OH、C2H5OH、n-C3H7OH、I-C3H7OH、n-C4H9OH、i-C4H9OH、t-C4H9OH）、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチル-tert.ブチルエーテル）またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒の混合物を意味する。好ましい「有機溶媒」は、CH3OH、C2H5OH、n-C3H7OH、i-C3H7OHおよびアセトンである。最も好ましい「有機溶媒」は、CH3OH、C2H5OH、i-C3H7OHおよびアセトンである。
【００２５】
本発明の中で使用される「硫酸溶液」という用語は、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液、好ましくは水性溶液を意味する。硫酸溶液は、0.01〜10mol/Lの濃度範囲、より好ましくは0.1〜5mol/Lの濃度範囲、最も好ましくは0.2〜2mol/Lの濃度範囲である。
【００２６】
本発明の中で使用される「化学量論的に定義された結晶形」という用語は、定義された分子比率X：Y：Z（ここで、XおよびYは1を表し、かつZは数0〜4を表す）で式Iの1[2（4ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素、硫酸および水を含む上述のような結晶性化合物を意味する。より好ましい態様において、Zは、数0〜3を表す。最も好ましい態様において、Zは、数2または3を表す。
【００２７】
本発明の前述の一般的記述は、今回多くの非限定の実施例でさらに例証されるであろう。
【００２８】
本発明に従った実施例
略語の一覧：
aq.  水性の
DVS  動的蒸気吸収
HV  高真空状態
min  分
RH  相対湿度
r.t.  室温
V  体積
w  重量
XRD  X線粉末回折
X線回折パターン（XRD）は、Cu-Kα（1.5418Å）供与源、40kV -30mA 発生装置を3 〜40°（2θ）の範囲で使用して、Bruker D5000で記録した。DVSは、重量測定法（10〜30mgの試料）に従って、制御された相対湿度下で、所与の温度にて行う。測定は、SMS（Surface Measurement Sytems） DVS 1000で行う。最初に、試料を乾燥窒素下で実験温度にて乾燥させる（0% RH）。次いで、相対湿度（RH）のサイクルを試料に適用する（一般に、たとえば20、40、60および80% RHのステップによって増加し、同じステップによって0% RHに減少させる）。RHのそれぞれのステップの期間は、重量平衡状態に達するには十分である。
【実施例】
【００２９】
実施例1
硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物
1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素（1当量）を25% w/wの濃度にてエタノールに溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液（1M、1.1当量）を添加する。任意に、実施例1（0.5%）の湿った種結晶によって結晶化を開始させる。懸濁液を15℃/hの冷却速度で0℃に冷却し、この温度にて少なくとも1時間維持した後、濾過してエタノール水溶液（50% W/W）で洗浄する。固体を湿った窒素の流れ（50% RH）の下で30℃にて乾燥させ、97.7%の純度で、およそ90%の収率で表題化合物を形成させる。
【００３０】
実施例1に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のX線回折パターン（XRD）
図1は、実施例1に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表1には、ピークおよびこれらの強度を要約する。
【００３１】
これらの結果を得るために使用したパラメータは、以下のとおりであった：
実施例1  タイプ：2Th/Thロックした−開始：3.000°−終わり：40.000°−ステップ：0.020°−ステップ時間：1s−温度：25℃（室温）−開始時間：3s−2θ：3.000°−θ：1.500°−φ：0.00°
DIF−Y ：77.31 %：−d x by 1.-WL：1.54056 - 0-
【００３２】
表１：実施例１に記述した化合物のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）の２θ角度およびこれらの強度
【表１】
2008515877.tif 000004
2008515877.tif 000005
実験の詳細にわずかな変化があるために、X線粉末回折パターンの特徴ピークの2θ値にわずかな偏差が生じ得ることが理解されなければならない。
【００３３】
実施例1に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物の結晶構造情報：
式C25 H38 N4 O9 S1
結晶族            単斜晶  空間群  P 1 21/c 1
a  9.90180（10）    α    90.02
b  11.62120（10）   β    92.1147（5）
c  24.4348（2）     γ    90.02。
【００３４】
座標
S1  5   0.61225   0.30855   0.69926   1.00000   0.02322   0.02464 0.02313   0.00167   0.00063   0.00177
O2  4   0.75650   0.31402   0.71730   1.00000   0.02586   0.03254 0.02979   0.00278  -0.00447   0.00256
O3  4   0.58955   0.38261   0.65118   1.00000   0.03122   0.04462 0.03211   0.01219  -0.00409   0.00430
O4  4   0.57966   0.18851   0.68588   1.00000   0.03488   0.02929 0.04629  -0.00599   0.00578  -0.00161
O5  4   0.52793   0.35026   0.74402   1.00000   0.03548   0.03517 0.03507  -0.00384   0.01084  -0.00025
C6  1   1.06055   0.14970   0.64896   1.00000   0.02454   0.02130 0.02257   0.00206   0.00058  -0.00056
C7  1   1.12232   0.24424   0.61313   1.00000   0.03172   0.02449 0.02891   0.00194   0.00403  -0.00495
C8  1   1.11753   0.21849   0.55275   1.00000   0.02995   0.02402 0.02877   0.00430   0.00426  -0.00571
C9  1   1.21317   0.14730   0.52949   1.00000   0.03226   0.02742 0.03788   0.00418   0.00723  -0.00204
C10  1   1.20706   0.12488   0.47335   1.00000   0.05040   0.02742 0.04308  -0.00375   0.01655  -0.00362
C11  1   1.10561   0.17362   0.44020   1.00000   0.05518   0.03689 0.03007  -0.00216   0.00308  -0.01324
C12  1   1.01004   0.24365   0.46248   1.00000   0.03887   0.03909 0.03499   0.00696  -0.00108  -0.00786
C13  1   1.01638   0.26594   0.51861   1.00000   0.03167   0.03385 0.03080   0.00592   0.00465  -0.00114
C14  1   1.06064   0.19260   0.70839   1.00000   0.02371   0.02675 0.02450  -0.00049  -0.00073  -0.00262
C15  1   0.99245   0.10870   0.74596   1.00000   0.02345   0.02899 0.02040   0.00092  -0.00158   0.00013
N16  3   0.84909   0.08816   0.72582   1.00000   0.02198   0.02239 0.02046   0.00057   0.00103  -0.00159
C17  1   0.84692   0.03907   0.66903   1.00000   0.02489   0.02614 0.02038  -0.00248   0.00158  -0.00282
C18  1   0.91619   0.12027   0.62983   1.00000   0.02443   0.02694 0.02117   0.00136   0.00007  -0.00088
C19  1   0.77287   0.01423   0.76410   1.00000   0.02965   0.02321 0.02425   0.00293   0.00416  -0.00174
C20  1   0.72630   0.08309   0.81299   1.00000   0.03694   0.02660 0.02164   0.00124   0.00755  -0.00374
N21  3   0.65520   0.00988   0.84999   1.00000   0.03150   0.03283 0.01998   0.00113   0.00270  -0.00819
C22  1   0.70082  -0.00650   0.90231   1.00000   0.02529   0.02356 0.02126  -0.00087   0.00274  -0.00165
N23  3   0.61239  -0.07503   0.93170   1.00000   0.02335   0.02555 0.02022   0.00053   0.00116  -0.00338
C24  1   0.62202  -0.09992   0.98648   1.00000   0.02275   0.02173 0.02082  -0.00006   0.00294   0.00242
C25  1   0.52400  -0.17760   1.00846   1.00000   0.02295   0.02371 0.02385   0.00080   0.00346   0.00286
C26  1   0.53177  -0.20051   1.06518   1.00000   0.02457   0.02575 0.02287   0.00108   0.00249   0.00319
N27  3   0.63200  -0.14985   1.09755   1.00000   0.02772   0.03166 0.01952   0.00063   0.00208   0.00192
C28  1   0.72600  -0.08148   1.07716   1.00000   0.02478   0.03071 0.02230  -0.00180   0.00144   0.00249
C29  1   0.72175  -0.05396   1.02179   1.00000   0.02536   0.02706 0.02325   0.00002   0.00233  -0.00077
C30  1   0.83455  -0.03727   1.11567   1.00000   0.03160   0.04595 0.02380  -0.00433  -0.00394  -0.00283
C31  1   0.44021  -0.27599   1.08943   1.00000   0.03315   0.03296 0.02721   0.00431    0.00675   0.00116
C32  1   0.34335  -0.33018   1.05725   1.00000   0.03354   0.03358 0.03909   0.00468   0.00903  -0.00618
C33  1   0.33499  -0.30941   1.00057   1.00000   0.03129   0.03472 0.03698   0.00074   0.00063  -0.00758
C34  1   0.42228  -0.23517   0.97654   1.00000   0.02790   0.02945 0.02830   0.00056   0.00076  -0.00283
O35   4   0.80651   0.03300   0.92140   1.00000   0.03090   0.04063 0.02968   0.00500 0.00135  -0.01196
O36  4   1.13670   0.04565   0.64500   1.00000   0.02594   0.02489 0.02898   0.00159   0.00165   0.00240
O37  4   0.35801   0.20143   0.79365   1.00000   0.04596   0.05690 0.02594   0.00553   0.00357  -0.01359
O38  4   0.62759   0.54632   0.79414   1.00000   0.03006   0.03907 0.05616  -0.01265  -0.00524   0.00291
O39  4   0.90339   0.32234   0.81772   1.00000   0.05421   0.02870 0.04454  -0.00971  -0.01512   0.00371。
【００３５】
実施例1に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のDVS
表2は、実施例1に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のDVS測定（40℃）における2サイクル（0〜85%の相対湿度）の結果を要約する。
【００３６】
【表２】
2008515877.tif 000006
実施例2
硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物
1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素（21.36kg）のCH3OH（178L）中の懸濁液にH2SO4水溶液（6L、9.91%）を10分間添加した。透明溶液を濾過し、さらにH2SO4水溶液（33.8L、1.07M）を45分間添加する。溶液を1.5時間の間-2℃に冷却し、-5〜-9℃にて1時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過して、冷却したCH3OH（-5℃、54L）で洗浄し、窒素流の下で乾燥させ、定義されていない水和物として式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素硫酸塩を形成させる。こうして得られた塩のH2O（16.2% w/w）中のスラリーを25℃にて3日間撹拌する。濾過して、湿った窒素流（50% RH）の下で30℃にて乾燥させて、表題化合物を形成させる。
【００３７】
実施例2に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のX線回折パターン（XRD）
図2は、実施例2に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表3は、ピークおよびこれらの強度を要約する。
【００３８】
これらの結果を得るために使用したパラメータは、以下のとおりであった：
実施例2  タイプ：2Th/Thロックした−開始 ：3.000°−終わり：40.000°−ステップ：0.020°−ステップ時間 ：1s −温度：30°-開始時間 ：3s -2θ：3.000°−θ ：1.500°−φ：0.00°-Aux1：0.0
DIF -Y ：77.08%-d x by ：1.-WL ：1.54056-0。
【００３９】
表３：実施例２に記述した化合物のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）の２θ角度およびこれらの強度
【表３】
2008515877.tif 000007
2008515877.tif 000008
実施例2に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のDVS
表4は、実施例2に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のDVS測定（25℃）における3サイクル（0〜85% 相対湿度）の結果を要約する。
【００４０】
【表４】
2008515877.tif 000009
実施例3
硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素二水和物
1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素（21.36kg）のCH3OH（178L）中の懸濁液にH2SO4水溶液（6L、9.91%）を10分間添加する。透明溶液を濾過し、さらにH2SO4水溶液（33.8L、1.07M）を45分間添加する。溶液を1.5時間の間-2℃に冷却し、-5〜-9℃にて1時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過して、冷却したCH3OH（-5℃、54L）で洗浄して、窒素流の下で乾燥させて、定義されていない水和物として式Iの1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素硫酸塩を形成させる。こうして得られた塩は、25℃にて湿った大気（＞70% RH）に曝露して、表題化合物を形成させる。
【００４１】
実施例3に記述した硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物のX線回折パターン（XRD）
図3は、実施例3に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表5は、ピークおよびこれらの強度を要約する。
【００４２】
これらの結果を得るために使用したパラメータは、以下のとおりであった：
実施例3  タイプ：2Th/Thロックした−開始：4.010°−終わり：40.010°−ステップ：0.020 °−ステップ時間：1s−温度：25℃（室温）−開始時間：0s−2θ：4.010°
DIF  Y ：79.17 %：d x by 1.-WL：1.54056 -0-
【００４３】
表５：実施例３に記述した化合物のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）の２θ角度およびこれらの強度  
【表５】
2008515877.tif 000010
2008515877.tif 000011
実施例4
硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物
1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素（15.4kg、1当量）をエタノール（78L）に溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液（1M、1.1当量）を35分間添加する。後述するように、実施例1（1%）の湿った種結晶によって結晶化を開始させる。懸濁液を14℃/hの冷却速度で1℃に冷却し、この温度にて少なくとも11時間維持した後、濾過してエタノール水溶液（50% W/W、50L）で洗浄する。固体を湿った窒素流（33〜40% RH）の下で30℃にて乾燥させ、99.4%の純度で、およそ79%の収率で、表題化合物を形成させる。
【００４４】
上記手順に使用した湿った種結晶は、硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物（実施例1、104g）をエタノール水溶液（50% W/W、810g）中の硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物（実施例1、73.9g）の飽和溶液（421g）と混合することによって製造する。
【００４５】
実施例5
硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物
1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素（1.01kg、1当量）を攪拌（200±20rpm）下でエタノール（3.05kg）に溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液（1M、1.1当量）を20分間添加する。後述するように、実施例1（1%）の湿った種結晶によって、結晶化を開始させる。得られた混合物を50℃にて約15分間維持し、次いで、これを15℃/hの冷却速度で0℃に冷却し、この温度にて少なくとも1時間維持した後、濾過して、エタノール水溶液（50% W/W、3kg）で洗浄する。固体を伝導性撹拌型乾燥器において、35±3°の温度にて、湿った窒素流（45±5% RH）の下で、ケーク湿度が25%を下回る場合、任意に攪拌下で（最大、70rpm）乾燥させて、99.8%の純度で、およそ94%の収率で、表題化合物を形成させる。
【００４６】
上記手順に使用した湿った種結晶は、2ショットで添加し、硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物（実施例 1、6.5 g）をエタノール水溶液（50% W/W、50.0g）中の硫酸1-[2-（4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル）-エチル]-3-（2-メチル-キノリン-4-イル）-尿素三水和物（実施例1、7.0g）の飽和溶液（最初のショットのために13.9g、さらにその後のリンスおよび第2のショットのために15.6g）と混合することによって製造する。湿った種結晶の最初のショットは、種結晶が間違いなく確実に湿るように、使用する少なくとも5分前に製造する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例１に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。
【図２】実施例2に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。
【図３】実施例3に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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