(57)【要約】  本発明はイソプロパノールを溶媒と光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸をキラル試薬として使用するアムロジピンの光学分離方法に関し、更に詳しくは、（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンと光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を反応させ、（Ｒ）−または（Ｓ）−アムロジピンジベンゾイル酒石酸塩またはその溶媒和物を生成する段階および（ｂ）（Ｒ）−または（Ｓ）−アムロジピン塩を塩基で処理させることで光学活性アムロジピンを得る段階とからなるアムロジピンの光学分離方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソプロパノール溶媒および光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を使用して（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンを光学分離して光学活性アムロジピンを製造する方法。
【請求項２】
（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンおよびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を反応させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、および
（ｂ）前記で得られた光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準として０．２〜０．６モル比の範囲で使用することを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項５】
（ｃ）濾液を再結晶化して（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得る段階、および
（ｄ）前記で得られた光学活性（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性（Ｓ）−（−）−アムロジピンを製造する段階
を更に含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項６】
（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンおよびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を反応させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、および
（ｂ）前記で得られた光学活性（Ｓ）−（−）−アムロジピンの塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性（Ｓ）−（−）−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準として０．２〜０．６モル比の範囲で使用することを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項９】
（ｃ）濾液を再結晶化して（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得る段階、および
（ｄ）前記で得られた光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を反応させて濾過することで（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその溶媒和物を製造する段階、
（ｂ）濾液をジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させて濾過することで（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、
（ｃ）前記（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、（Ｒ）−アムロジピンを得る段階、および
（ｄ）前記（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、（Ｓ）−アムロジピンを得る段階
とからなることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準として０．２〜０．３モル比の範囲で各々使用することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物、および（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒を各々再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を反応させて濾過することで（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはその溶媒和物を製造する段階、
（ｂ）濾液をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させて濾過することで（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、
（ｃ）前記（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、（Ｓ）−アムロジピンを得る段階、および
（ｄ）前記（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、（Ｒ）−アムロジピンを得る段階
とからなることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準として０．２〜０．３モル比の範囲で各々使用することを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物、および（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を各々再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記反応溶媒は、イソプロパノール単独、または水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、クロロ炭化水素類およびニトリル類からなる群から選択された共溶媒とイソプロパノールの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１、２、６、１０および１３のうちいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記共溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールおよびＮ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記再結晶化は、イソプロパノール単独溶媒、または水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、クロロ炭化水素類およびニトリル類からなる群から選択された共溶媒とイソプロパノールの混合溶媒である結晶化溶媒で行われることを特徴とする、請求項４、５、８、９、１２および１５のうちいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２、４〜６、８〜１０および１２〜１４のうちいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物。
【請求項２１】
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物。
【請求項２２】
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物。
【請求項２３】
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイソプロパノール溶媒と光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸をキラル試薬として使用してアムロジピンを光学分離する方法に関し、更に詳しくは、（ａ）イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンと光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を反応させ、（Ｒ）−または（Ｓ）−アムロジピンジベンゾイル酒石酸塩またはその溶媒和物を生成する段階および（ｂ）（Ｒ）−または（Ｓ）−アムロジピン塩を塩基で処理することで光学活性アムロジピンを得る段階とからなるアムロジピンの光学分離方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは下記化学式１で表される化合物の一般名であり、長期間作用するカルシウムチャンネル遮断剤として、狭心症、高血圧およびうっ血性心臓麻痺のような心臓血管疾患の治療に有用であることで知られている。
化学式１
【化１】
2008521887.tif 000002
【０００３】
アムロジピンは不斉中心が存在するキラル化合物である。一般的に、鏡像異性的に純粋な異性体はラセミ混合物に対して優れた薬剤活性を示し、その立体構造およびその塩の形態に従って相異した薬理活性を有し得る。（Ｓ）−（−）−異性体は最も強力なカルシウムチャンネル遮断剤として活性を示し、（Ｒ）−（＋）−異性体もまた、アテローム性動脈硬化の治療または予防に対し効力を示す。従って、アムロジピンのようなラセミ化合物から鏡像異性的に純粋な異性体を得る技術開発が必要である。
【０００４】
アムロジピンの分離方法として、ジアステレオマーアジドエステル（diastereomer azide ester）（ａ）を分離する方法［J. E. Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29 1696］、カルボン酸シンコニジン塩を使用して中間体（ｂ）を分離する方法［欧州特許公開第３３１，３１５号］、およびジアステレオマーアミドエステル（ｃ）をクロマトグラフィーにて分離する方法［S. Goldman et al., J. Med. Chem. (1992) 35 3341］が知られている。しかし、前記分離方法は産業的に適用するには限界があると指摘されてきた。
【化２】
2008521887.tif 000003
【０００５】
最近は、前記分離方法を改善して産業的な利用可能性を有する一連の技術が報告されているが、大部分の技術はＤ−またはＬ−酒石酸を利用してアムロジピンのジアステレオマー塩を形成した後、適切な溶媒で分離する方法を使用している。これらの方法は物理的方法のみで分離が可能であり、塩基処理により塩を容易に取り除くことができるため有効な分離方法となり得る。その例として、米国特許第６，０４６，３３８号にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で酒石酸による塩形成を経て分離する方法が公開されており、米国特許第６，６４６，１３１号には重水素置換されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を使用して酒石酸による塩形成を経て分離する方法が公開されており、米国特許公開第２００３／０１３０３２１号にはジメチルアセトアミドの存在下で酒石酸による塩形成を経て分離する方法が公開されている。前記発明では、（Ｓ）−アムロジピンを得るためにキラル試薬としてＤ−酒石酸を使用し、（Ｒ）−アムロジピンを得るためにＬ−酒石酸を使用している。一方、米国特許公開第２００３／０１７６７０６号および韓国特許公開第１０−２００４−２３４７４号ではＬ−酒石酸を利用して濾液を処理する過程を経て（Ｓ）−アムロジピンを製造する方法が開示されている。
【０００６】
最近公開された分離方法は比較的高い光学純度を有するアムロジピンの異性体を分離する方法を提示しているが、ジメチルスルホキシド、重水素置換されたジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドのような高価で沸点が高く、分離後に残留の可能性が多い溶媒を使用しているため、産業的に利用可能が容易ではない。
【０００７】
本発明の発明者は、ラセミ（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン混合物から各々の光学異性体を分離することができる産業的に有用な分離方法を開発するために研究、努力を行った。その結果、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンと光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸から生成された光学活性アムロジピン塩はイソプロパノールのような一般的な溶媒での溶解度の差が大きいことを確認することで本発明を完成するに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから光学活性異性体を分離する方法を提供することにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はイソプロパノール溶媒と光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を使用して（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから光学活性アムロジピンを光学分離する方法に関する。
【００１０】
このような本発明を更に詳しく説明すると下記の通りである。
【００１１】
本発明による方法は、（ａ）（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをイソプロパノール溶媒の中でジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸のキラル試薬を反応させ、光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（またはその溶媒和物）または（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（またはその溶媒和物）を生成させる段階、
（ｂ）光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（またはその溶媒和物）または（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（またはその溶媒和物）を各々塩基で処理を行うことで光学活性（Ｒ）−（＋）−アムロジピンまたは（Ｓ）−（−）−アムロジピンを生成する段階とからなる。
【発明の効果】
【００１２】
即ち、本発明は（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンの光学分離において、反応溶媒としてイソプロパノールを使用すると同時に、光学分割剤として光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を選択使用することに技術的特徴がある。
【００１３】
イソプロパノールは、ジメチルスルホキシド、重水素置換されたジメチルスルホキシドおよびジメチルアセタミドのような従来の溶媒と比較して価格が安価であるだけでなく、沸点が低いため反応後に残留の心配がなく、回収または精製が容易であるため後処理工程を簡素化するのに非常に有用である。
【００１４】
また、光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸はキラル化合物であり、そのジアステレオマー塩はイソプロパノールに対し非常に高い溶解度を有しているため、ジメチルスルホキシドのような従来の溶媒を使用しなくとも、溶解度の差異を利用して２つの光学異性体に容易に分離することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明による光学異性体の分離方法をより具体的に説明すると下記の通りである。
【００１６】
本発明による光学異性体の分離方法では、下記反応式１に表されるように、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをイソプロパノール溶媒の中でジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させ、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を生成させ、これを塩基で処理して（Ｒ）−（＋）−アムロジピンを得ることができる。
反応式１
【化３】
2008521887.tif 000004
【００１７】
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得た後、濾液に（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物が存在するため、本発明による分離方法では光学活性アムロジピンを得た後、濾液からまた別の形態の光学活性アムロジピンを得ることもできる。特に、残液を再結晶して（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得た後、塩を塩基処理して（Ｓ）−（−）−アムロジピンを生成することができる。
【００１８】
本発明による光学異性体のまた別の分離方法では、下記反応式２に表されるように、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをイソプロパノール溶媒の中でジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させ、（Ｓ）−（−）−アムロジビン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を生成させ、これを塩基で処理して（Ｓ）−（−）−アムロジピンを得ることができる。
反応式２
【化４】
2008521887.tif 000005
【００１９】
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得た後、濾液に（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物が存在するため、本発明による分離方法では光学活アムロジピンを得た後、濾液からまた別の形態の光学活性アムロジピンを得ることもできる。特に、残液を再結晶して（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を得た後、塩を塩基処理して（Ｓ）−（−）−アムロジピンを生成することができる。
【００２０】
前記反応式１または反応式２においては、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準に０．２〜０．６モルの範囲内で使用することができる。（Ｒ）−または（Ｓ）−アムロジピンのうちいずれか１種の異性体を取得することが目的であれば、キラル試薬は０．２〜０．４モルの範囲で、更に好ましくは０．２〜０．３モルの範囲で使用することがより効果的である。しかし、（Ｒ）−および（Ｓ）−アムロジピンの両方を取得することが目的である場合、キラル試薬は０．４〜０．６モルの範囲、更に好ましくは０．５〜０．６モルの範囲で使用することがより効果的である。
【００２１】
一方、本発明は下記反応式３および反応式４による方法により、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｒ）−および（Ｓ）−アムロジピンを同時に得ることもできる。
【００２２】
下記反応式３に表されるように、イソプロパノール溶媒内で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を反応させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造して濾過した後、残液をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造して濾過し、そして各々の光学活性アムロジピンの塩または溶媒和物を塩基で処理させて（Ｒ）−および（Ｓ）−アムロジピンを同時に得ることができる。
反応式３
【化５】
2008521887.tif 000006
【００２３】
また、下記反応式４に表されるように、イソプロパノール溶媒内で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を反応させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造して濾過した後、残液をジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造して濾過し、そして各々の光学活性アムロジピンの塩または溶媒和物を塩基で遊離させて（Ｒ）−および（Ｓ）−アムロジピンを同時に得ることができる。
反応式４
【化６】
2008521887.tif 000007
【００２４】
前記反応式３または反応式４においては、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸は（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１モルを基準に０．２〜０．４モルの範囲内で使用し、より好ましくは０．２〜０．３モルの範囲で使用する。キラル試薬の使用量が前記使用範囲を外れると、光学活性塩の収率と光学純度を極大化させることが難しい。
【００２５】
以上説明したような本発明の方法では、反応溶媒としてイソプロパノールを使用することにその特徴がある。イソプロパノール溶媒は、イソプロパノールの単独溶媒またはイソプロパノールおよび共溶媒の混合溶媒を使用することができ、ここで、共溶媒は水、ケトン、アルコール、エーテル、アミド、エステル、炭化水素、クロロ炭化水素およびニトリルを使用し得る。
【００２６】
前記ケトンはアセトンおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）が好ましく、前記アルコールとしてはイソプロパノールのようなＣ1−Ｃ7飽和アルコールが好ましく、前記エーテルとしてはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましく、前記アミドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）が好ましく、前記エステルとしては酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）が好ましく、前記炭化水素はヘキサンおよびトルエンのようなＣ5−Ｃ10炭化水素が好ましく、前記クロロ炭化水素としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよび１，１，１−トリクロロエタンが好ましく、前記ニトリルとしてはアセトニトリルおよびプロピオノニトリルのようなＣ2−Ｃ7ニトリルが好ましいが、これに限定されない。
【００２７】
本発明で使用される共溶媒をより具体的に例示すると、水、アセトン、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールおよびＮ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアが含まれるが、これに限定されない。
【００２８】
また、共溶媒の使用量はその種類により異なり、当業者により容易に決定することができ、好ましくはイソプロパノールの容積に対して５０％ｖ／ｖ未満の範囲内で使用される。共溶媒がイソプロパノールに対して５０％ｖ／ｖを超過すると、溶解度の差異が大きくないため光学純度が著しく低くなるという問題がある。
【００２９】
分離過程中には、アムロジピンのジベンゾイル酒石酸塩またはその溶媒和物が生成され、光学活性アムロジピン塩、具体的には、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩は本発明の権利範囲に含まれる。
【００３０】
従来の方法（濾過、遠心分離またはデカンテーション）により反応溶液からアムロジピンの塩を生成することができる。その中で、濾過または遠心分離方法を使用することが好ましく、特に好ましくは濾過法である。当業界でよく知られているように、一つの光学異性体を分離する方法は別の光学異性体の分離にも同様に適用させることができる。
【００３１】
また、光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒和物を塩基で処理することにより鏡像異性的に純粋なアムロジピン異性体を取得することもできるが、光学純度が更に高いアムロジピン異性体を得るためには、塩基で処理する前に光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒和物を再結晶する過程を行うこともできる。
【００３２】
前記再結晶溶媒として、反応溶媒、即ちイソプロパノール単独またはイソプロパノールおよび共溶媒の混合溶媒を使用することもできる。前記塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアミドが使用され、好ましくはアルカリ金属水酸化物または酸化物を使用し、更に好ましくは水酸化ナトリウムを使用する。
【００３３】
また、本発明は濾過、遠心分離またはデカンテーションにより光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒化物を分離して残液から光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒和物を分離、濾過する過程を含む。特に、特定光学異性体を分離または部分分離した後の溶液にはその光学対掌体が含まれるため、前記で使用された光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸の光学対掌体を残液に添加すると、また別の光学活性アムロジピンジベンゾイル酒石酸塩またはその溶媒和物が製造される。従って、本発明の方法では二つの光学異性体を同時に得ることができる。
【実施例】
【００３４】
このような本発明は下記実施例に依拠して更に詳しく説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。
【００３５】
下記実施例において、光学純度をキラルＨＰＬＣで測定し、分離に使用されるＨＰＬＣの条件は下記の通りである。
【００３６】
−カラム：ウルトロンＥＳ−ＯＶＭ（Ｏｖｏｍｕｃｏｉｄ社）、１５ｃｍ
−流速：１ｍｌ／分
−検出波長：３６０ｎｍ
−溶出剤：リン酸１水素２ナトリウム緩衝剤（２０ｎＭ、ｐＨ７）／アセトニトリル（８０／２０、ｖ／ｖ）
−サンプル：アセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ、０．１ｍｇ／ｍＬ） に溶解
【００３７】
（実施例１）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
【００３８】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１６３．６ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９）の混合溶液３Ｌに溶解した後、５５℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１Ｌに溶かしたジベンゾイル−Ｄ−酒石酸３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて１０分間更に攪拌した。０．２ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で夜通し攪拌した。固形物を濾過して収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させ、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９７．６ｇ（理論的収率８３％）を得た。
【００３９】
融点：１１６−１１８℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１２％、Ｈ５．５０％、Ｎ４．６２％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：９９．２％ ｄ．ｅ．
【００４０】
（実施例２）
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩から（Ｓ）−（−）−アムロジピンの製造
【００４１】
前記実施例１で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｎ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液に溶解し、３０分間攪拌させた。有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過して収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン５．７６ｇ（９２％）を得た。
【００４２】
融点：１０７−１０９℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌに対する元素分析実測値：Ｃ５８．６４％、Ｈ６．２５％、Ｎ６．７９％、理論値：Ｃ５８．７５％、Ｇ６．１６％、Ｎ６．８５％；キラルＨＰＬＣ：９９．２％ ｅ．ｅ．
【００４３】
（実施例３）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
【００４４】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１６３．６ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９）の混合溶液３Ｌに溶かした後、５５℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１Ｌに溶かしたジベンゾイル−Ｄ−酒石酸７１．６ｇ（０．５モル当量）を加えて１０分間更に攪拌した。０．２ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で１８時間その状態を維持させた。固形物を濾過して収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させ、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９６．４ｇ（理論的収率７８％）を得た。キラルＨＰＬＣ：９０．０％ ｄ．ｅ．
【００４５】
（実施例４）
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の再結晶
【００４６】
前記実施例３で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９６．４ｇをイソプロパノール４Ｌに加熱しながら溶解した。０．２ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で４時間その状態を維持させた。固形物を濾過して収集し、イソプロパノール５００ｍＬで洗浄した後、固形体を５０℃の真空中で夜通し乾燥させ、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩８１．８ｇ（理論的収率８９％）を得た。キラルＨＰＬＣ：９９．２％ ｄ．ｅ．
【００４７】
（実施例５）
残液から（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の回収
【００４８】
前記実施例３で（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を回収して残った濾液は下記のように処理した。
【００４９】
残液に０．２ｇの（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒和液を蒸留することで全体容積が約１／５となるように溶液を濃縮し、イソプロパノール２Ｌを加えた後、５℃で４時間その状態を維持させた。固形物を濾過して収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させ、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩７８．９ｇ（理論的収率６７％）を得た。
【００５０】
融点：１１６−１１８℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１５％、Ｈ５．５４％、Ｎ４．５８％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：９７．４％ ｄ．ｅ．
【００５１】
（実施例６）
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩から（Ｒ）−（＋）−アムロジピンの製造
【００５２】
前記実施例５で得た（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｎ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液に加えて３０分間攪拌させた。有機溶液を分離して水で１回洗浄した後、ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン５．６９ｇ（収率９１％）を得た。キラルＨＰＬＣ：９７．４％ ｅ．ｅ．
【００５３】
（実施例７）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
【００５４】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１６３．６ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液３Ｌに溶解した後、５５℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１Ｌに溶かしたジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて１０分間更に攪拌した。０．２ｇの（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で夜通し攪拌させた。固形物を濾過させて収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍｌで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩９０．０ｇ（理論的収率７７％）を得た。
【００５５】
融点：１１５−１１７℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１７％、Ｈ５．６５％、Ｎ４．６４％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：９８．５％ ｄ．ｅ．
【００５６】
（実施例８）
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から（Ｒ）−（＋）−アムロジピンの製造
【００５７】
前記実施例７で得た（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍｌおよび２Ｎ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液に溶解させ、３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン５．８１ｇ（９３％）を得た。
【００５８】
融点：１０８−１１０℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌに対する元素分析実測値：Ｃ５８．５７％、Ｈ６．３７％、Ｎ６．７６％、理論値：Ｃ５８．７５％、Ｈ６．１６％、Ｎ６．８５％；キラルＨＰＬＣ：９８．７％ ｅ．ｅ．
【００５９】
（実施例９）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−へミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
【００６０】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン４．０９ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１００ｍＬに溶解した後、５０℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５０ｍＬに溶かしたジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１．７９ｇ（０．５モル当量）を加えて室温で１０分間更に攪拌した。０．００２ｇの（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加えて室温で１８時間攪拌した。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩２．８８ｇ（理論的収率９８％）を得た。キラルＨＰＬＣ９７．６％ ｄ．ｅ．
【００６１】
（実施例１０）
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から（Ｒ）−（＋）−アムロジピンの製造
【００６２】
前記実施例９で得た（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩２ｇをＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬの混合溶液に溶解させ、３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン１．２８ｇ（９２％）を得た。
【００６３】
融点１０８−１１０℃；キラルＨＰＬＣ：９７．８％ ｅ．ｅ．
【００６４】
（実施例１１）
残液から（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の回収
【００６５】
前記実施例９で（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を回収して残った溶液は下記のように処理した。
【００６６】
０．００２ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒和液を蒸留することで全体容積が約１／５となるように溶液を濃縮し、イソプロパノール５０ｍＬを更に加えた後、５℃で４時間その状態を維持させた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させ、（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩１．７６ｇ（理論的収率６０％）を得た。
【００６７】
融点：１１４−１１６℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１０％、Ｈ５．５２％、Ｎ４．５９％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：９７．５％  ｄ．ｅ．
【００６８】
（実施例１２）
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から（Ｓ）−（−）−アムロジピンの製造
【００６９】
前記実施例１１で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩１ｇをＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬの混合溶液に加えて３０分間攪拌させた。次に、生成された有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン０．６４ｇ（９２％）を得た。
【００７０】
融点：１０７−１０９℃；キラルＨＰＬＣ：９７．５％ ｅ．ｅ．
【００７１】
（実施例１３）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩および（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
【００７２】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１６３．６ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液２Ｌに溶かした後、５５℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１Ｌに溶かしたジベンゾイル−Ｄ−酒石酸３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて１０分間更に攪拌した。０．０５ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で１６時間攪拌させた後、反応溶液の温度を０−５℃まで下げて６時間更に攪拌した。固形物を濾過させて収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１１４．７ｇ（理論的収率９７．５％）を得た。
【００７３】
融点：１１６−１１８℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１７％、Ｈ５．５１％、Ｎ４．７０％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：＞９８％ ｄ．ｅ．
【００７４】
残液を下記のように処理した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて６０℃で１０分間攪拌した。０．０５ｇの（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、６０℃から３０℃まで徐々に冷却させながら５時間攪拌させた。固形物を濾過させて収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩９８．９ｇ（理論的収率８４．１ｇ）を得た。
【００７５】
融点：１１５−１１７℃；Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．５［Ｃ18Ｈ14Ｏ8］に対する元素分析実測値：Ｃ５９．１４％、Ｈ５．５６％、Ｎ４．６３％、理論値：Ｃ５９．２３％、Ｈ５．４９％、Ｎ４．７６％；キラルＨＰＬＣ：＞９９％ ｄ．ｅ．
【００７６】
（実施例１４）
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩から（Ｓ）−（−）−アムロジピンの製造
【００７７】
前記実施例１３で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液中で３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン５．６９ｇ（９１％）を得た。
【００７８】
融点：１０７−１０９℃；キラルＨＰＬＣ：＞９８％ ｅ．ｅ．
【００７９】
（実施例１５）
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から（Ｒ）−（＋）−アムロジピンの製造
【００８０】
前記実施例１３で得た（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液中で３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン５．６３ｇ（９０％）を得た。
【００８１】
融点：１０８−１１０℃；キラルＨＰＬＣ：＞９９％ ｅ．ｅ．
【００８２】
（実施例１６）
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンから（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩および（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
【００８３】
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１６３．６ｇをアセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液２Ｌに溶かした後、５５℃で攪拌した。アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液１Ｌに溶かしたジベンゾイル−Ｌ−酒石酸３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて１０分間更に攪拌した。０．０５ｇの（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加え、室温で１６時間攪拌させた後、反応溶液の温度を０−５℃まで下げ、６時間更に攪拌した。固形物を濾過させて収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃、真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩１１３．２ｇ（理論的収率９６．２％）を得た。
【００８４】
残液を下記のように処理した。ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩３５．８ｇ（０．２５モル当量）を加えて６０℃で１０分間攪拌した。０．０５ｇの（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（＞９９．５％ ｄ．ｅ．）を加えて６０℃から３０℃まで徐々に冷却させながら５時間攪拌させた。固形物を濾過させて収集し、アセトニトリル／イソプロパノール（１／９、ｖ／ｖ）の混合溶液５００ｍＬで洗浄した後、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９６．５ｇ（理論的収率８２．０ｇ）を得た。
【００８５】
（実施例１７）
（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から（Ｒ）−（＋）−アムロジピンの製造
【００８６】
前記実施例１６で得た（Ｒ）−（＋）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液中で３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｒ）−（＋）−アムロジピン５．７０ｇ（９１．１％）を得た。
【００８７】
（実施例１８）
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩から（Ｓ）−（−）−アムロジピンの製造
【００８８】
前記実施例１６で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩９ｇをＣＨ2Ｃｌ2９０ｍＬおよび２Ｈ ＮａＯＨ水溶液９０ｍＬの混合溶液中で３０分間攪拌させた。次に、有機溶液を分離して水で１回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空で蒸留し、ヘキサンを加えてスラリーにさせた。固形物を濾過させて収集し、５０℃の真空中で夜通し乾燥させて（Ｓ）−（−）−アムロジピン５．６５ｇ（９０．３％）を得た。
【００８９】
実験例  溶媒およびキラル試薬の選択による生成された塩の光学純度
【００９０】
前記実施例１による製造方法を繰り返し行い、下記表１に表すように様々な溶媒を使用してアムロジピンの塩を製造した。溶媒の混合比（％）はｖｏｌ％を意味する。
【表１】
2008521887.tif 000008
【００９１】
前記表１の結果によると、本発明の方法に従って、反応溶媒としてイソプロパノール単独またはイソプロパノールおよび共溶媒の混合溶媒を使用し、キラル試薬としてジベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用する場合、光学純度が比較的高く維持されることが分かる。
【００９２】
また、反応溶媒としてイソプロパノールの代りにエタノールを使用すると、光学純度が著しく下がり、イソプロパノールにおいての溶解度の差異が目立って高いことが分かる。
【００９３】
従って、本発明において、反応溶媒とキラル試薬の選択が非常に重要であることが分かる。
【００９４】
産業上の利用可能性
以上説明した通り、本発明では（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンの分離において、反応溶媒として沸点が低いイソプロパノールとキラル試薬としてＯ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸を使用することで、溶解度の差異を利用して光学異性体を効率的に分離することができる。更に、残液に前記で使用された光学活性Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸の鏡像異性体を添加して反応させ、また別の光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒和物を同時に分離させることもできる。
【００９５】
特に、反応中間体として生成される光学活性アムロジピンジベンゾイル酒石酸塩またはその溶媒和物を再結晶した後、塩基で処理させると、より高い光学純度を得ることができる。
【００９６】
従って、本発明による（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンの分離方法は産業的に非常に有用である。
【国際調査報告】
2008521887.tif 000009
2008521887.tif 000010