(57)【要約】  本発明は、オカペリドンを活性物質として含有しかつ水溶性重合体をオカペリドンの溶解度を高めるに有効な量で含有して成る組成物に関する。本発明は、更に、前記組成物を含有して成る薬剤配合物用の区分室を有するオカペリドン用治療系、そしてそれらの製造方法ばかりでなく前記組成物を抗精神病薬として治療的に用いることにも関する。本発明は、また、水溶性で膨潤性の重合体を用いてオカペリドンを水性媒体に溶解させることにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オカペリドンを有効成分として含有しかつ水溶性で膨潤性の重合体を有効量で含有していてオカペリドン：水溶性で膨潤性の重合体の重量比が１：１０から１：１０００、好適には１：５０から１：１０００、より好適には１：５０から１：５００の範囲である組成物。
【請求項２】
製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記オカペリドンの量が該組成物の総重量の０．０５から５重量％である請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
オカペリドンが微粒子の形態である請求項１から３の１項記載の組成物。
【請求項５】
前記重合体が分子量が好適には１０，０００を超える膨潤性セルロースエーテル型のヒドロゲル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどまたは前記膨潤性で親水性の重合体の混合物である請求項１から４の１項記載の組成物。
【請求項６】
前記重合体が水溶性のポリビニルアミド、ポリアクリル酸もしくはこれの塩またはポリビニルピロリドンである請求項１から４の１項記載の組成物。
【請求項７】
前記重合体がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１から４の１項記載の組成物。
【請求項８】
前記重合体の量が該組成物の総重量を基準にして５から５０重量％、最も好適には約１５重量％である請求項１から７の１項記載の組成物。
【請求項９】
更にシクロデキストリンも含有して成る請求項１から８の１項記載の組成物。
【請求項１０】
精神病、特に統合失調症、躁病、強迫障害、トゥレットシンドローム、不安および双極性鬱病を治療するための前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
（ａ）前請求項のいずれか１項記載の組成物および浸透性を誘発する水溶性化合物および場合によりさらなる製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する中心部、
（ｂ）水は透過するがオカペリドン含有中心部のコンパートメントは透過しない材料で作られている壁、および
（ｃ）壁（ｂ）を貫通していて前記中心部の成分を周囲の体液に送達するための通路、
を含んで成る製薬学的送達系。
【請求項１２】
浸透性を誘発する前記水溶液化合物が塩化ナトリウム、マンニトール、デキストレートおよびデキストロースから成る群から選択される請求項１１記載の製薬学的送達系。
【請求項１３】
治療系の前記中心部が浸透性を誘発する水溶性化合物を前記治療系の総重量を基準にして２０−３５重量％含有する請求項１１および１２の１項記載の製薬学的送達系。
【請求項１４】
半透過性の前記壁がオカペリドンを含有して成る組成物である程度または完全に被覆されている請求項１１−１３のいずれか１項記載の製薬学的送達系。
【請求項１５】
前記オカペリドンを含有して成る組成物が請求項１−９のいずれか１項記載の組成物である請求項１４記載の製薬学的送達系。
【請求項１６】
オカペリドンを直腸管または胃腸管に送達するための請求項１１−１５のいずれか１項記載の製薬学的送達系。
【請求項１７】
精神病、特に統合失調症、躁病、強迫障害、トゥレットシンドローム、不安および双極性鬱病を治療するための請求項１１−１６のいずれか１項記載の製薬学的送達系。
【請求項１８】
ＵＳＰ溶解速度方法２を用いて２００ｍＬの水溶液中で３７℃で測定した時の放出速度が
・  オカペリドンの５から３０重量％が２時間以内に放出され、
・  オカペリドンの２０から５５重量％が４時間以内に放出され、
・  オカペリドンの３５から７０重量％が６時間以内に放出され、そして
・  オカペリドンの７０重量％以上が２４時間以内に放出される、
ような放出速度である請求項１１−１７のいずれか１項記載の製薬学的送達系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オカペリドン（ｏｃａｐｅｒｉｄｏｎｅ）を活性物質として含有しかつ水溶性重合体をオカペリドンの溶解度を高めるに有効な量で含有して成る組成物に関する。本発明は、更に、前記組成物を含有して成る薬剤配合物用の区分室を有するオカペリドン用治療系（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）、そしてそれらの製造方法ばかりでなく前記組成物を抗精神病薬として治療的に用いることにも関する。本発明は、また、水溶性で膨潤性の重合体を用いてオカペリドンを水性媒体に溶解させることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤投与の最も将来性がある共通した便利な経路は経口経路であると考えられる。ｐＨが２から８の範囲の緩衝水溶液への溶解性および親油性などの如き物理化学特性を最適にすると経口投与後の細胞内吸収速度が高くなることは充分に確立されている。その上、生物学的利用能が良好で均一であるにはまた投薬形態物の特徴も等しく重要である、と言うのは、それによって当該薬剤の溶解性が影響を受けることで吸収特性も影響を受け得るからである。一般的には、薬剤を溶液として投与した方が吸収が速くかつ完全に起こることで治療的性能がより良好になる。このことは特に水溶性が劣る薬剤に当てはまる。
【０００３】
オカペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）は公知抗精神病薬である（特許文献１、２）。しかしながら、オカペリドンの治療には副作用、より詳細には高プロラクチン血症および錐体外路副作用が生じる。そのような副作用は本質的にオカペリドンの血漿中濃度が大きく変動することによる。そのような副作用を軽減またはなくす何らかの手段が得られたならば、それには大きな興味が持たれるであろう。
【０００４】
オカペリドンは本質的に水に不溶である。それの水溶解度は１ｍＬ当たり０．００７ｍｇに等しいか或はそれ以下である。また、胃腸液の緩衝液、特にｐＨが３．０以上の緩衝液中で示す溶解度も極めて低く、それは水溶解度の範囲と同じ範囲である。経口投与後に胃腸管から吸収される度合を均一にするには、当該薬剤を溶解させる必要がありかつ吸収が起こっている間溶液の状態のままにしておく必要がある。胃腸管のｐＨは胃の中の１から５のｐＨから腸の中の４から７．５のｐＨに及んで多様である。また、一般的集団の中の個人間および個人内を基にして腸内のｐＨが有意に変動することも知られている。そのような変動は大部分が胃腸運動、同時に投与された食料または薬剤および食習慣などの如き要因に起因する。
【０００５】
一般的には腸が薬剤吸収にとって最適な部位であることから、その部位でｐＨが変化または変動するとオカペリドンの吸収速度および恐らくは吸収度合も同様に変わる可能性がある。従って、そのようにｐＨが変化すると当該薬剤の溶解度が影響を受けることで生物学的利用能が変化し得る。通常の経口投薬形態のオカペリドンを動物ばかりでなく人にも用いることで行われた生物学的利用能検定により、患者内ばかりでなくまた患者間でも非常に大きく変動することが分かった。本発明の目的の１つは、通常の投薬形態物を用いた時に観察されたそのような欠点を克服することにある。本発明者らは、そのことを心に留めて、オカペリドンを溶解状態で放出させる薬剤送達系を生じさせることができれば、それは興味の持たれることであると考えた。当該薬剤が溶解状態で放出されると、それは吸収で利用されることから、変動度合が低くなるであろう。本発明者らは、また、放出が周囲のｐＨから独立している浸透圧性投薬形態物も選択される系であると考えた。
【０００６】
活性薬剤が入っている区分室を取り巻く半透性壁で構成されている浸透圧系を用いた治療薬送達における進展が特許文献３および４に開示された。その系の壁は外部の流体の通過に関しては透過性を示すが治療薬溶液の通過に関しては透過性を示さない。治療薬が入っている水溶液は前記壁の中を通って送達される。そのような系は、流体に溶解しかつ外部の流体に対して前記半透性壁を横切る浸透圧勾配を示す治療薬を送達しようとする時には有効である。しかしながら、前記特許文献に開示された系は水中溶解度が低い治療薬には適さない、と言うのは、そのような薬剤自身がもたらす浸透圧はその薬剤配合物を中心部から放出させるにはあまりにも低すぎるからである。
【０００７】
その後、水性流体に不溶な治療薬を送達する能力を向上させた浸透圧性デバイスが特許文献５に開示された。この特許文献の浸透圧性デバイスには治療薬用区分室および浸透圧性ダイビング剤（ｄｉｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）用区分室（または浸透圧剤用区分室）［これはまた圧力用区分室とも呼ばれる］が備わっている。前記２つの区分室は互いに分離されている。流体が前記半透性壁の中に染み込んで前記浸透圧剤用区分室の中に入り込むと前記区分室の体積が大きくなる。それによって治療薬用区分室が押されることで前記治療薬の懸濁液が前記浸透圧性デバイスの通路を通って外部の環境に送達される。
【０００８】
水性流体および生物学的流体中で低い溶解度を示す治療薬を送達するための区分室が１個備わっている浸透圧性分与用デバイスが特許文献６に示されている。この特許文献の浸透圧性デバイスは、治療薬と膨張性ヒドロゲルが入っている区分室を取り巻く半透性壁を含んで成る。そのヒドロゲルは外部の流体を吸収すると膨張し、それによって、空洞部内に生じさせておいた治療薬の懸濁液が前記デバイスの通路を通って分与される。その後、そのような原理が溶解度が低いいろいろな治療薬に適用された。しかしながら、全てのケースで、そのような懸濁液が当該系から送達されたのは胃腸管の中であった。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、製薬学的組成物、特に経口もしくは直腸用浸透圧系を生じさせるに適した特定の水溶性で膨潤性の重合体を添加するとオカペリドンが水中で示す溶解度が高くなることを見いだした。そのような系を用いてオカペリドン水溶液を送達することによって、この活性物質に関連した前記問題、例えば生物学的利用能に関する個人間および個人内の変動などを克服することができる。
【００１０】
加うるに、本発明で特定の重合体を用いてオカペリドンが水性媒体中で示す溶解度を改良することを経口の浸透圧系に適用することに限定するものでない。そのような特性は、また、他の投薬形態物、特に他の経口投薬形態物、例えば口腔形態物などにも使用可能である。
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ  １９６  １３２
【特許文献２】ＥＰ  ４５３  ０４２
【特許文献３】ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉ、米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献４】ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉ、米国特許第３，９１６，８９９号
【特許文献５】Ｔｈｅｅｕｗｅｓ、米国特許第４，１１１，２０２号
【特許文献６】Ｋｈａｎｎａ、米国特許第４，８５７，３３６号
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明の目的は、オカペリドン用治療系を提供するものであり、これを用いると、それが水中で示す溶解度は非常に低い（０．００７ｍｇ／ｍＬ）にも拘らず、それは溶解した状態でそれを取り巻く胃腸環境の中に分与／放出される。本発明は、オカペリドンの溶解
度がそれを取り巻くｐＨによって受ける影響をなくすものである。加うるに、本治療系は、そのように溶解度を向上させていることから、生物学的利用能の観点から最適に機能しかつ個人間および個人内の変動に打ち勝つ。
【００１３】
本発明は、１番目の面において、オカペリドンを有効成分として含有しかつ水溶性で膨潤性の重合体を有効量で含有して成る組成物に関する。
【００１４】
本発明の特別な面における前記組成物は、更に製薬学的に受け入れられる担体も含有して成る製薬学的組成物である。
【００１５】
別の特別な面として、本発明は、オカペリドンを投与するための被覆および／または積層系の形態の投与用、特に経口もしくは直腸投与用製薬学的送達系に関する。
【００１６】
本発明の製薬学的送達系は、
（ａ）この上で定義した如き組成物、即ち薬剤としてのオカペリドンを水で膨潤し得る親水性の重合体１種または２種以上および浸透性を誘発する水溶性化合物および場合によりさらなる製薬学的に受け入れられる賦形剤の存在下で含有する中心部、
（ｂ）水は透過するがオカペリドン含有中心部のコンパートメントは透過しない材料で作られている壁、および
（ｃ）壁（ｂ）を貫通していて前記中心部の成分を周囲の体液に送達するための通路、
を含んで成る。
【００１７】
本発明は、更に、前記治療系を製造する方法にも関する。
【００１８】
その上、本発明は、精神病を治療するための製薬学的組成物を製造する目的で前記組成物を用いること、そして精神病の治療を必要としている被験体に前記組成物を投与することでそれを治療する方法も取り扱う。
【００１９】
発明の詳細な説明
オカペリドンを有効成分として含有しかつ水溶性で膨潤性の重合体を有効量で含有して成る本組成物は製薬学的組成物、特に経口もしくは直腸用製薬学的組成物であり得る。本組成物は固体状の製薬学的投薬形態物である特定の系で使用可能である。そのような特別な面では、本系を薬剤を直腸管、より好適には胃腸管に送達するための投薬形態物として大きさを合わせ、成形しかつ適応させる。
【００２０】
従って、本発明は、オカペリドンを有効成分としてｐＨから独立、即ち水素イオンおよびヒドロキシルイオンおよび／または他のイオンの濃度およびまた体液の酵素から独立して制御された速度および条件で放出する製薬学的組成物、特に固体状の製薬学的投薬形態物を記述するものである。
【００２１】
本出願全体に渡って用いる定義および用語に本発明の説明の範囲内で下記の好適な意味を持たせる。水は透過するが活性物質中心部の成分は透過しない材料で作られている壁（ｂ）は、水の通過に関しては透過性を示すが投薬形態物の中心部に存在する成分、例えばオカペリドン、膨潤性重合体、浸透圧剤などの通過に関しては実質的に透過性を示さない半透膜であると理解してもよい。
【００２２】
本発明に従う製薬学的組成物、特に治療系のオカペリドン含有量は非常に低い。オカペリドンの量を好適には本組成物（例えば系）の総重量の０．０５から５重量％、より好適には２重量％未満にする。特に好適な態様では、オカペリドンの量を本組成物（例えば系）の総重量のほぼ１重量％またはそれ以下にする。別の特に好適な態様では、オカペリド
ンの量を本組成物（例えば系）の総重量の１重量％未満、より好適には約０．１重量％にする。実際、本製薬学的組成物（例えば治療系）のオカペリドン含有量を有利には５ｍｇ未満、好適には３ｍｇ未満にする一方で、本製薬学的組成物（例えば治療系）の総重量を１５０から２５０ｍｇにする。特に好適な態様では、本製薬学的組成物（例えば治療系）のオカペリドン含有量を約０．１から約３ｍｇの範囲にする。
【００２３】
本発明の製薬学的組成物（例えば治療系）ではオカペリドンを好適には微粒子形態で用いる。実際、オカペリドンの投与量は非常に低いことから、微粒子形態にするとバッチ内の均一さが達成される。表現「微粒子形態」は、微粉化無水および／または微粉化結晶形態を包含すると理解する。難溶性のオカペリドンが本製薬学的組成物（例えば治療系）の中に浸透してきた水に溶解する度合が向上することで前記壁の開口部を通る放出が確保されるように粒径を選択すべきである。本発明の投薬形態物の好適な態様では、平均粒径が１００μｍ未満、好適には２０μｍ未満、より好適には１０μｍ未満のオカペリドン結晶を用いる（顕微鏡で測定）。
【００２４】
本発明の組成物に存在させる膨潤性で親水性（または水溶性）の重合体は、水もしくは水性流体と相互作用して膨潤および膨張することで平衡状態になる賦形剤である。そのような膨潤性で親水性の重合体は水を多量に吸収する能力を有する。加うるに、そのような重合体はまた本治療系が機能を果たすに必要な圧力を誘発する性質も有する。その半透性の前記壁（ｂ）は硬質であるか或は弾性を示すとしても少なくとも限られた度合のみであることから、膨張によって誘発された圧力は、前記中心部の中に存在する材料が前記半透性壁の中に生じさせておいた通路（ｃ）を通って放出されることで補正される。
【００２５】
適切な膨潤性で親水性の重合体の例は、架橋していなくてもよいか或は架橋していても架橋が共有またはイオン結合で形成されている重合体である。そのような重合体は、架橋している時、流体の存在下でその流体に完全には溶解しないで膨潤する能力を保持している。そのような重合体は植物性、動物性、鉱物性または合成が源のものであってもよい。
【００２６】
本発明の実施で用いるに特に適した重合体は、公知の膨潤性セルロースエーテル型のヒドロゲル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（好適には分子量が１０，０００を超える）、または前記膨潤性で親水性の重合体の混合物である。さもなければ、本発明では、また、水溶性のポリビニルアミド、ポリアクリル酸もしくはこれの塩（例えばナトリウム塩）またはポリビニルピロリドンも適切な膨潤性重合体であると考えている。
【００２７】
本発明の好適な態様では、そのような膨潤性で親水性の重合体をヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびこれらの組み合わせから成る群から選択する。本発明の特に好適な態様では、ヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシメチルセルロースの共重合体の混合物を膨潤性で親水性の重合体として用いる。前記重合体の分子量は好適には１０，０００を超える。
【００２８】
本組成物、より詳細には本治療系の中心部（ａ）の膨潤性で親水性の重合体の含有量を、本組成物（より詳細には本治療系）の総重量を基準にして５−５０重量％、より好適には５−３０重量％、最も好適には約１５重量％（即ち±２重量％）にしてもよい。
【００２９】
本組成物、より詳細には本治療系の中心部（ａ）に存在させるオカペリドン：膨潤性で親水性の重合体の重量比を有利には１：１０から１：１０００、好適には１：５０から１：１０００、より好適には１：５０から１：５００、最も好適には１：１００から１：３００の範囲にする。これらの比率をより詳細にはポリビニルピロリドンに適用する。
【００３０】
特別な態様では、本発明の組成物に更に他の膨潤性重合体、特に膨潤性の架橋した重合体（必ずしも水溶性の重合体でなくてもよい）、例えばイオン交換樹脂なども含有させてもよい。
【００３１】
本発明の好適な態様では、膨潤性の架橋した重合体、例えばポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩およびイオン交換樹脂などを用いてもよい。そのような添加剤は、水の存在下で溶解することなく便利にそれの体積の何倍にも膨潤する。好適な例はクロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、例えばポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎｅ  ＣＬ（この上で引用したＦｉｅｌｄｅｒの１２４５頁）などである。本発明に従う組成物［より詳細には本治療系の中心部（ａ）］の膨潤性の架橋した重合体の含有量を本製薬学的組成物（より詳細には本治療系）の総重量を基準にして２０−８０重量％、好適には約５０重量％にしてもよい。
【００３２】
オカペリドンは、そのような微細粒子形態に加えて、弱もしくは強カチオン樹脂、特に弱カチオン樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ６４、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ８９（メタアクリル酸−ジビニルベンゼン）などと複合体を形成し得る。本組成物に入れるオカペリドンの量は極めて低いことから、弱カチオン樹脂への充填で希釈することを利用して系から系の適切な一定した均一さを便利に達成することができる。オカペリドン：樹脂の重量比を好適には０．５：５０から２：３０、より好適には０．７：１００から１．３：３０にする。
【００３３】
特別な態様では、本発明の組成物に更に他の重合体を含有させることも可能である。本発明の実施で用いるにまた特に適したそのような重合体は公知のシクロデキストリンである。用語「シクロデキストリン」は、公知の天然シクロデキストリンのいずれかばかりでなくそれらの置換および非置換類似物および誘導体のいずれかを指す。適切な誘導体の例には、メチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−ベータ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが含まれる。
【００３４】
そのような物質は一般に環式オリゴ糖であり、いろいろな材料と一緒に包接複合体を形成し得る。それらの環の大きさは典型的に６から１２個のグルコース単位、好適には６、７または８個のグルコース単位である。好適な環にはそれぞれアルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリンおよびガンマ−シクロデキストリンが含まれる。
【００３５】
特別な面における本組成物は、単独の活性薬剤、またはイオン交換樹脂の如き適切な添加剤と物理的または化学的に結合した薬剤、少なくとも１種の膨潤性で水溶性の重合体、浸透性を誘発する少なくとも１種の化合物および場合により１種以上の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る。本組成物は、特に、この上で定義した如き中心部（ａ）として用いるに適する。
【００３６】
前記中心部を半透膜で被覆してもよくそしてその中に適切な大きさの通路（開口部）を開ける。
【００３７】
溶解した形態の本薬剤は、周囲の体液の水の中を通った後、開口部を通って肛門全体、より好適には胃腸管全体の中に均一かつ制御された様式で放出される。本系を用いると、結果として肛門または胃腸管の中で起こる放出の速度の変動が最小になる。
【００３８】
そのような半透性壁を生じさせるに適した材料は、例えば文献、例えば米国特許第３，９１６，８９９号および３，９７７，４０４号の中に記述されている高分子量の半透過性
材料であり、これらは胃腸管の中で代謝を受けない、即ちそのまま排泄される材料である。例えば、１から３個のアセチル基または１もしくは２個のアセチル基で置換されておりかつアセチル以外のさらなるアシル基で置換されているアセチル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、例えば酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天、酢酸アミロース、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セルロース、酢酸こはく酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、酢酸エチルしゅう酸セルロース、酢酸メチルスルホン酸セルロース、酢酸ブチルスルホン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ジエチルアミノ酢酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよび他の酢酸セルロース誘導体などを用いることができる。適切な半透過膜材料はまた高分子量エポキシド、アルキレンオキサイドとアルキルグリシジルエーテルの共重合体、ポリグリコールまたはポリ乳酸誘導体およびそれらのさらなる誘導体である。また、混合物、例えば水に不溶なアクリレート（例えばアクリル酸エチルとメタアクリル酸エチルの共重合体）などを用いることも可能である。好適な態様における半透過性壁は、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含有して成る。酢酸セルロースは、好適には、一酢酸セルロース（アセチル基含有量が３２．０重量％）と二酢酸セルロース（アセチル基含有量が３９．８重量％）の混合物である。
【００３９】
特別な態様では、前記半透過性壁（または被膜）をオカペリドンを含有して成る組成物である程度または完全に被覆してもよい。そのようにオカペリドンを含有させた被膜を用いると、当該薬剤の即時放出を達成することができる。好適な態様では、そのような組成物（前記半透性壁の被膜に相当）にオカペリドンを有効成分として含有させかつこの上で定義した如き水溶性で膨潤性の重合体を有効量で含有させる。
【００４０】
前記中心部に、前記膨潤性の親水性重合体に加えて、浸透性を誘発する水溶性化合物も含有させる。浸透性を誘発するに適した水溶性化合物は、原則として、薬理学的に受け入れられるあらゆる水溶性化合物、例えば薬局方または「Ｈａｇｅｒ」ばかりでなくＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓが水溶性賦形剤と呼んでいる化合物などである。特に、無機もしくは有機酸の製薬学的に受け入れられる水溶性塩または特に高い水溶解度を示す非イオン性有機化合物、例えば炭水化物、例えば糖、糖アルコールまたはアミノ酸などが適切である。そのような浸透性を誘発する作用剤の組み合わせもまた使用可能である。
【００４１】
そのような浸透性を誘発する水溶性化合物の例は、無機塩、例えば塩化マグネシウムもしくは硫酸マグネシウム、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムの塩化物、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムの水素もしくは二水素燐酸塩など、有機酸の塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、こはく酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムなど、有機酸、例えばクエン酸、酒石酸、こはく酸など、炭水化物、例えばソルビトールまたはマンニトール［ヘキサイト（ｈｅｘｉｔｅ）］、アラビノース、リボースまたはキシロース［ペントセン（ｐｅｎｔｏｓｅｎｅ）］、グルコース、フルクトース、ガラクトースまたはマンノース［ヘキソセン（ｈｅｘｏｓｅｎｅ）］、スクロース、マルトースまたはラクトース（二糖）またはラフィノース（三糖）など、水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンなど、尿素など、およびこれらの混合物である。好適な態様では、そのような水溶性化合物を前記中心部の中に２０から３５重量％の量で存在させる。より好適な態様では、そのような水溶性化合物を前記中心部の中に本治療系の総重量を基準にして約３０重量％の量で存在させる。好適な水溶性化合物を塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロースおよびデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）から成る群から選択する。最も好適な態様における水溶性化合物は塩化ナトリウムである。
【００４２】
本製薬学的組成物、より詳細には中心部（ａ）に、浸透性を誘発する前記水溶性化合物および膨潤性の親水性重合体を含有させることに加えて、さらなる製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有させることも可能である。
【００４３】
好適な追加的賦形剤は、表面活性化合物（また界面活性剤としても知られる）、例えばアルキルスルフェート型のアニオン性界面活性剤、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシル硫酸塩、ｎ−テトラデシル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシル硫酸塩またはｎ−オクタデシル硫酸塩など、アルキルエーテルスルフェート型のアニオン性界面活性剤、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸塩、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸塩またはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸塩など、またはアルキルスルホネート型のアニオン性界面活性剤、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−ドデカンスルホン酸塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのｎ−テトラデカンスルホン酸塩、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸塩またはｎ−オクタデカンスルホン酸塩などである。好適な態様では、前記中心部にラウリル硫酸ナトリウムを含有させる。さらなる適切な界面活性剤は、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレートまたはソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレートもしくはトリオレエートなど、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチル、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、好適にはＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）（ＩＣＩ）型のエチレンオキサイド／プロピレンオキサイドブロック共重合体である。そのような界面活性剤と本発明の組成物（より詳細には中心部）の重量の重量比を好適には１：１００から約１：５００にする。さらなる賦形剤は、顆粒を製造する目的で製錠時に通常用いられる賦形剤、例えば結合剤、滑剤、流動促進剤、分散剤、充填材などである。従って、通常の補助剤、例えばｉ）天然の澱粉、例えばジャガイモ澱粉、コーンスターチなど、ｉｉ）直接圧縮で用いられる修飾澱粉、例えばｓｔａｒｘ（商標）１５００、カルボキシメチル澱粉、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商標）として入手可能な澱粉グリコール酸ナトリウム、ｅｘｐｌｏｓｏｌ（商標）など、および（ｉｉｉ）澱粉誘導体、例えばアミロースまたはアミロペクチンなど、またはｉｖ）セルロース、例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能な架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、特に微結晶性セルロースを用いることができる。微結晶性セルロースを好適には必要な大きさの中心部を生じさせる目的で存在させる。それを充填材として用いる。その例には、いろいろな種類のＡｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ  ５９１タイプ（ｆｉｅｌｄｅｒ、２１６頁）、Ｅｍｏｃｅｌタイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．）、Ｅｌｃｅｍｅタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｆｉｌｔｒａｋ（商標）タイプおよびＨｅｗｅｔｅｎ（商標）タイプが含まれる。従って、本発明は、より好適には、微結晶性セルロース（充填材として）���含有させた経口投薬形態物を提供する。経口投薬形態物にまたコロイド状シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｆｉｅｌｄｅｒ、１７頁）（流動促進剤として）を含有させることも可能である。他の流動促進剤の例には、シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末にしたセルロース、澱粉およびタルクが含まれる。ステアリン酸マグネシウムが好適な賦形剤である。これは滑剤として機能し得る。他の滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸および安息香酸ナトリウムが含まれる。また、滑剤の組み合わせを用いることも可能である。
【００４４】
表現「壁（ｃ）を貫通していて前記中心部に存在する成分を周囲の水性体液に送達するための通路」は、薬剤配合物を本治療系の中心部から放出させるに適した手段および方法
を包含する。この表現は、半透膜として働く壁（ｂ）を貫通していて前記壁の表面と前記中心部の間の連結を達成する通路、開口部、穴、間隙などを包含する。本発明の１つの態様では、通路を２個以上設けてもよく、それらを本系の中のいずれかの場所に位置させてもよい。また、本系の使用時に層が機械的に崩壊することで通路が生じるようにすることも可能である。そのような通路に持たせる最小直径は本系の中に浸透してきた水によって生じるゲルの粘度に依存する。詳細には、そのような通路の直径を粘度が最も高いゲルも邪魔されることなく送り出され得るような直径にすべきである。最大直径もまたおおよそ決まっている。それの大きさは水性体液が対流によって本治療系の中に入り込むことがないような大きさのみであってもよい。そのような通路そして最大および最小寸法の正確な記述が米国特許第３，８４５，７７０号および３，９１６，８９９号およびこれらに添付されている図に見られる。
【００４５】
本治療系は一般に固体形態である。それの形状は多様であり得、例えば円形、楕円形、管形などであってもよく、かつまた大きさも充填材料の量に応じて多様であり得る。本系を薬剤を直腸管、より好適には胃腸管に送達するための投薬形態物として大きさを合わせ、成形しかつ適応させる。その上、本治療系は、個別の外観または製品の即座の識別が得られるように、透明、無色または着色可能である。
【００４６】
特別な態様において、本発明は、治療送達系、より好適には経口もしくは直腸治療送達系に関し、これは、
（ａ）薬剤としてのオカペリドン、膨潤性の親水性重合体としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースの混合物、浸透性を誘発する作用剤としての塩化ナトリウムもしくはカリウム、グルコースまたはマンニトールばかりでなくさらなる製薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば界面活性剤または滑剤などを含有する中心部、
（ｂ）水は透過するが薬剤含有中心部の成分および体液、例えば胃液または腸液などに存在するイオンは透過しないアセチル化セルロース、例えば酢酸セルロースなどを含有して成る壁、および
（ｃ）壁（ｂ）を貫通していて前記中心部に存在する成分を周囲の水性体液に送達するための通路、
を含んで成る。
【００４７】
特別な態様に従い、この上で定義した如き治療系に、更に、オカペリドンおよびこの上で定義した如き水溶性で膨潤性の重合体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはこれらの混合物を含有して成っていて前記壁（ｂ）の上をある程度または完全に覆っている被膜も含める。
【００４８】
特別な態様に従い、本発明に従う製薬学的送達系が示す放出速度は、ＵＳＰ溶解速度方法２（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２７、２３０３頁）を用いて２００ｍＬの水溶液中で３７℃で測定した時に、
・  オカペリドンの５から３０重量％が２時間以内に放出され、
・  オカペリドンの２０から５５重量％が４時間以内に放出され、
・  オカペリドンの３５から７０重量％が６時間以内に放出され、そして
・  オカペリドンの７０重量％以上が２４時間以内に放出される、
ような放出速度である。
【００４９】
オカペリドンは、神経伝達物質、特にドーパミンの効力のある拮抗薬である。前記神経伝達物質に拮抗作用を及ぼすと、ドーパミンの放出、特に過剰な放出によって誘発されるいろいろな現象が抑制される。中枢ドーパミン受容体拮抗薬は神経弛緩特性を有することが知られており、例えば、それらは統合失調症の陽性症状、例えば幻覚、妄想思考、重度
の興奮および異常な挙動などに対抗する。従って、本組成物を用いるに適した治療適応は、主に、ＣＮＳ（中枢神経系）領域、特に効力のある抗精神病製剤、特に急性精神病の治療で用いるに有用な製剤としての適応である。本系は特にひどい興奮に苦しんでいる精神病患者および急速な再安定化を必要としている患者の治療に有効である。本系は、また、他の神経弛緩薬、例えばハロペリドールまたはリスペリドンなどの投与に反応しないか或は反応が劣る患者の治療にも有効である。オカペリドンは、また、中枢セロトニン拮抗作用を示すことも知られている。中枢に働くセロトニン拮抗薬は統合失調症の陰性症状、例えばアネルギー、無気力、社会的引きこもりおよび鬱気分などを改善すると思われており、かつまた、古典的な神経弛緩薬、例えばドーパミン拮抗薬などを用いた維持療法中の錐体外路副作用の発生率も下げると思われる。ドーパミン−セロトニン拮抗薬の組み合わせに特に興味が持たれる、と言うのは、それらは統合失調症の陽性と陰性両方の症状を軽減するからである。従って、本発明の治療系は価値有る薬理学的特性を有し、特に、精神病、特に統合失調症（これの陽性および陰性症状）、躁病、強迫障害、トゥレットシンドローム、不安および双極性鬱病の治療で使用可能である。
【００５０】
この上に示した疾患を治療するための製薬学的組成物もしくは系を製造する目的で上述した組成物または系を用いることが本発明のさらなる目的を構成するものである。
【００５１】
本発明は、また、そのような病気、特に精神病に苦しんでいる温血動物、特にヒトを治療する方法も提供し、この方法は、本発明に従う組成物または系を神経伝達物質の放出に関連した病気、特に精神病の治療に有効な有効量で全身投与することを含んで成る。そのような病気の治療に関する技術を有する技術者は、そのような病気の治療に有効な量を容易に決定することができるであろう。本有効成分の抗精神病的に有効な量は一般に体重１ｋｇ当たり約０．００００２ｍｇから約０．００９ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇから約０．００９ｍｇ、好適には体重１ｋｇ当たり約０．０００３ｍｇから約０．００４ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０００４ｍｇから約０．００２ｍｇであろうと考えている。その必要な投薬量を有利にはその日全体に渡って適切な間隔を置いて１回、２回、３回またはそれ以上の回数で投与してもよい。
【００５２】
本発明の治療系の調製を本質的に公知の方法、例えば中心部の成分を一緒にすり潰し、それらを圧縮し、その中心部を半透性壁で被覆した後、前記半透性壁を貫く適切な大きさの通路（また開口部としても認識）を生じさせることなどで実施する。そのような半透性壁の被覆を、また、この上に記述した如きオカペリドンを含有して成る組成物を用いて実施することも可能である。その上、投薬形態物摂取後に薬剤が直ちに利用されるようにする必要がある場合には、前記半透膜の上部をオカペリドンの一部で覆うことも可能である。
【００５３】
以下の実施例に本発明をより詳細に例示するが、本発明の範囲を限定するものでない。パーセントを特に明記しない限り重量で表す。
【００５４】
実施例
以下は、本発明の組成物および方法の単なる例として示す説明である。本実施例の全部で本発明の化合物は超微細な品質の化合物である。
【実施例１】
【００５５】
ａ．）オカペリドンを２．２ｍｇ／系の量で含有する中心部の調製
【００５６】
【表１】
2008530080.tif 000002
【００５７】
中心部の調製：
幾何学的混合手順を用いてオカペリドンをステアリン酸マグネシウムを除く中心部のあらゆる賦形剤と一緒に混合した。その後、その混合物をふるいに通し、ビンブレンダー（ｂｉｎ−ｂｌｅｎｄｅｒ）（Ｔｕｒｂｕｌａ）を用いて混合した後、その混合物を０．３ｍｍのふるいにもう１回通した。その予備混合物を実験室の混合で脱イオン水と一緒にして顆粒状にした。その結果として得た湿った状態の顆粒状集合体を適切な大きさのふるいで選別した後、流動床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−１）で乾燥させた。この集合体が乾燥時に示した損失度は約２．０％であった。乾燥させた顆粒品を０．８ｍｍのメッシュのふるいに通した。ステアリン酸マグネシウムを０．３ｍｍのメッシュのふるいに通して選別した後、前記顆粒品に加えた。ビンブレンダー、例えばＴｕｒｂｕｌａなどを用いて最終的混合物の混合を実施した。単一パンチ（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｕｎｃｈ）機に備わっているパンチおよび直径が７．００ｍｍのダイスを用いて膜被覆形状物の中心部の圧縮を実施した。
【００５８】
系の被覆
【００５９】
【表２】
2008530080.tif 000003
【００６０】
このラッカーに入れる固体と溶媒混合物の比率を５：９５にする。その溶媒混合物を９
０％の塩化メチレンと１０％のメタノールで構成させる。この上に示した表の固体内容物を前記溶媒混合物に加えた後、その固体状内容物が完全に溶解するまで充分な時間撹拌する。
【００６１】
被覆および穴開け工程
流動床被覆装置（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅａ−１）にこの上で調製した中心部を５００個入れた。適切な大きさのノズルを用いて前記ラッカーを約４０ｍｇの固体材料が各中心部に付着するまで噴霧した。その被覆を受けさせた系を約４０℃の乾燥室の中で４８時間乾燥させた。
【００６２】
その乾燥させた系に直径が０．５ｍｍの開口部を機械的に開けた後、それらの機能および放出速度特性を試験した。
【００６３】
機能および放出試験
５個の個別のビーカーに水を約２００ｍＬ入れた。次に、それらを３７℃の水浴の中に置いた。この上で調製した系を各ビーカーに入れた後、機能に関する試験を実施した。これらの系は全部が活性物質および賦形剤を前記開口部から送り出しかつ２４時間に渡ってそのままであった。
【００６４】
放出速度をＵＳＰ方法２で試験することで下記の結果がもたらされた。
【００６５】
【表３】
2008530080.tif 000004
【実施例２】
【００６６】
ａ．）オカペリドンを０．２２ｍｇ／系の量で含有する製剤
【００６７】
【表４】
2008530080.tif 000005
【００６８】
中心部の調製：
中心部の調製を実施例１に記述した如く実施した。
【００６９】
系の被覆
【００７０】
【表５】
2008530080.tif 000006
【００７１】
固体内容物を塩化メチレンとメタノールの混合物に溶解させることでラッカーの調製を実施した。
【００７２】
被覆および穴開け工程
流動床被覆装置（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅａ−１）にこの上で調製した中心部を５００個入れた。適切な大きさのノズルを用いて前記ラッカーを約２０ｍｇの固体材料が各中心部に付着するまで噴霧した。その被覆を受けさせた系を約４０℃の乾燥室の中で４８時間乾燥させた。
【００７３】
その乾燥させた系に直径が０．５ｍｍの開口部を機械的に開けた後、それらの機能および放出速度特性を試験した。
【００７４】
機能試験
５個の個別のビーカーに水を約２００ｍＬ入れた。次に、それらを３７℃の水浴の中に置いた。この上で調製した系を各ビーカーに入れた後、機能に関する試験を実施した。こ
れらの系は全部が活性物質および賦形剤を前記開口部から送り出しかつ２４時間に渡ってそのままであった。
【実施例３】
【００７５】
オカペリドンが０．２２ｍｇ／系に相当する樹脂酸塩を含有する製剤
【００７６】
【表６】
2008530080.tif 000007
【００７７】
ａ．）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ６４を用いた樹脂酸塩の調製
１Ｌのエタノールにオカペリドンを２．０ｇ溶解させる。脱イオン水を１Ｌ添加した後、撹拌する。この上で生じさせた溶液にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ６４の酸形態を７０ｇ添加する。その懸濁液を４０℃に加熱して撹拌を前記溶液の薬剤全部がほとんど見えなくなるまで２４時間以上実施する。固体粒子を濾過で取り出した後、それを水に続いてエタノールで洗浄する。そのようにして得た樹脂酸塩を乾燥室の中で一定重量に到達するまで乾燥させる。
【００７８】
ｂ．）中心部の調製および被覆：
実施例１に記述した方法および装置と同じ方法および装置を適用した。中心部の組成はこの上に示した組成である。被覆で用いるラッカーに入れる固体内容物の組成は酢酸セルロース３２０が６．８ｇで酢酸セルロース３９８が２９．２ｇでヒドロキシプロピルメチルセルロースが２．０ｇでプロピレングリコール８０００が２ｇであった。これらの物質を塩化メチレンとメタノールの混合物に溶解させた。被覆および乾燥段階はこの上に示した実施例に記述した段階と同じであった。その乾燥させた系に直径が０．５ｍｍの開口部を機械的に開けた後、それらの機能および放出速度特性を試験した。
【００７９】
放出速度試験
放出速度試験を実施例１に記述した如く実施しそして平均した結果（ｎ＝６）は下記の通りであった：
【００８０】
【表７】
2008530080.tif 000008
【実施例４】
【００８１】
【表８】
2008530080.tif 000009
【００８２】
機能試験
５個の個々の系を用いて試験を実施例２に下で記述した如く実施した。これらの系は全部が活性物質および賦形剤を前記開口部から送り出しかつ２４時間に渡ってそのままであ
った。
【実施例５】
【００８３】
【表９】
2008530080.tif 000010
【００８４】
放出速度試験
６個の系に放出速度試験をＵＳＰ方法２を用いて実施例１に記述した如く受けさせた。使用した溶解体積は１００ｍｌであった。平均した結果を以下に示す。
【００８５】
【表１０】
2008530080.tif 000011
【００８６】
安定性試験：
前記系は４０℃で３カ月間貯蔵した後の溶解速度特性に関して安定であることを確認した。
【国際調査報告】
2008530080.tif 000012
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